Protonenpumpeninhibitoren (PPI) induzieren Häm-Oxygenase-1 (HO-1) in Magenepithelzellen – ein neuer Mechanismus der Gastroprotektion?

Kürzlich konnte gezeigt werden, dass Omeprazol die Magenschleimhaut durch eine starke antioxidative Wirkung schützt – unabhängig von der Hemmung der Protonenpumpe (JBC,2003;278:10993–11001). Ziel dieser Studie war es, Erkenntnisse über zugrunde liegende Mechanismen zu gewinnen. Dazu wurden in einem Zellkulturmodel Magenschleimhautzellen (AGS und KATO III) mit den Protonenpumpeninhibitoren (PPI) Omeprazol und Lansoprazol in aufsteigenden Dosierungen stimuliert. Beide PPI verminderten dosisabhängig freie Sauerstoffradikale in den Magenschleimhautzellen. Mittels Expressionsarrays (Applied Biosystems) konnten aus über 30.000 Genen 60 Gene identifiziert werden, die mindestens um den Faktor 5 hochreguliert, 88 Gene, die entsprechend herunterreguliert wurden. Unter den induzierten Genen waren 6 Oxidoreduktasen, von diesen waren Häm-Oxygenase-1 (HO-1, 46-fach) und Thioredoxin Reduktase (TrxR, 14-fach) am stärksten hochreguliert. Mittels quantitativer real-time RT PCR wurde eine dosisabhängige Induktion beider Gene in AGS & KATO III Zellen sowohl durch Omeprazol als auch durch Lansoprazol bestätigt. Beide PPI induzierten HO-1 auch auf Proteinebene und steigerten signifikant die Enzymaktivität. Experimente mit COX-Inhibitoren belegten, dass dieser Effekt unabhängig von Zyklooxygenasen erfolgt. Ebenso hatten PPI keinen Einfluss auf die Expression von COX-1 und COX-2. Eine HO-1 Induktion und Steigerung der Enzymaktivität konnte durch PPI analog zu Magenschleimhautzellen auch in Endothelzellen nachgewiesen werden. In ECV 304 Zellen verminderten PPI freie Radikale signifikant. Der HO-1 Inhibitor ZnBG antagonisierte diesen protektiven Effekt nahezu komplett. Zusammenfassend könnte eine Induktion der Oxidoreduktasen HO-1 und TrxR – in der Magenschleimhaut als auch in gastralen Gefäßen – einen neuen Mechanismus darstellen, der dem Magenschleimhautschutz von PPI zugrunde liegt – unabhängig von der Wirkung auf die Protonenpumpe.