Update systemische Aerosol Therapie: Heparin und andere Optionen

Erst kürzlich haben die Expertengremien von FDA und EMEA die Zulassung von inhalativem Insulin beschlossen. Mehr als 10 Jahre intensiver Forschung des Firmenverbundes aus NEKTAR (ehemals INHALE), Pfizer und Sanofi-Aventis scheint damit von Erfolg gekrönt. Immer wieder hatten die Zulassungsbehörden neue und längere Sicherheitsstudien verlangt. Insgesamt in über 50 klinischen Zulassungsstudien wurde schließlich demonstriert, dass die Wirkung des inhalierbaren Insulin vergleichbar der subkutanen Gabe ist. Insbesondere die Lungenfunktion wird auch nach mehreren Jahren dauernder Therapie nicht eingeschränkt.

Abb. 1: Änderung der Lungenfunktion bei 304 Diabetes Patienten, die entweder eine inhalative Therapie (INH) oder eine andere Therapie(OA) durchführten.

Damit ist ein ganz bedeutender Schritt zu einer systemischen Therapie mit Aerosolen gemacht. Wenn Insulin als inhalative Dauertherapie sicher erscheint, dann werden es andere Anwendungsmöglichkeiten, bei denen vielleicht nur kurzzeitig Wirkstoffe ins Blut gebracht werden sollen, einfacher zugelassen.

Tab. 1 gibt eine Übersicht zur systemischen Behandlung mittels Aerosolinhalation. Die Tabelle ist nicht umfassend, zeigt jedoch die Vielfalt der Substanzen, die durch pulmonale Instillation oder Aerosolinhalation experimentell oder klinisch verabreicht wurden [Sickmeier R, Atemw-Lungenkrkh 31:391,2005].

1=Näherungswerte: Angaben z.T. für nichtglykosylierte Monomere von Peptiden und Proteinen. 2=Phosphodiesteraseinhibitoren. 3=Proteine mit Arginin-Glycin-Aspartat-Sequenz.
Substanzgruppe	Substanz	Molekulargewicht 1 (Da)	Indikation
Ergotamine	Ergotamintartrat	1300	Migräne, vaskulärer Kopfschmerz, orthostatische Hypotonie
	Dihydroergotaminmesilat	700
Heparin	unfraktioniertes Heparin	Mittleres Mol. gew.: 15000	Prävention tiefer Beinvenenthrombosen, Myokardinfarkt, Migräne
	fraktioniertes Heparin	Unteres Mol. gew.: 4000–6000	Prävention tiefer Beinvenenthrombosen, Myokardinfarkt
Hormone	Calcitonin	4500	Osteoporese, M. Paget
(Proteohormone)	Cetrorelix	1430	Gonadorelin-Rezeptorantagonist, Fertilitätssteigerung [64]
einschließlich	Detirelix	1500	Gonadorelin-Rezeptorantagonist, Fertilitätssteigerung
deren Analoga	Epoetin-α	14700	Anämie [98]
	Epoetin-β, -γ, -δ, -ε,-ω	18200	Anämie [98]
	Follikelstimulierendes Hormon (FSH)	36000	Hormonersatztherapie
	Glukagon	3600	Hormonersatztherapie
	Thyreoideastimulierendes Hormon (TSH)	24000– 30000	Hypothyreose
	Insulin	6000	Diabetes mellitus
	Leuprolide	1200	Endometriose, Pubertas praecox, Prostatakarzinom
	Prolaktin	23000	Hormonersatztherapie [85]
	Releasing Hormone (diverse)		Verschiedene Erkrankungen
	rhG-CSF	18800	Chronische Granulozytopenie, AIDS
	PEGyliertes rhG-CSF	24000– 36000	Chronische Granulozytopenie, AIDS
	GM-CSF	14600	Granulozytopenie, Infektion, Tumortherapie
	Oxytocin	1000	Hormonersatz
	Parathyroidhormon 1–34 (PTH)	4300	Osteoporose, M. Paget
	Parathyroidhormon 1–84 (PTH)	9400	Hormonersatztherapie
	Vasopressinanalogon (dDAVP)	1100	Enuresis
	Wachstumshormon (Somatotropin)	22100	Hypophysärer Kleinwuchs
Hormone (andere) und	Adrenalin (Epinephrin)	180	Anaphylaktische Reaktion
Neurotransmitter	Adrogolid	440	Parkinsontherapie [73]
	Nikotin	160	Raucherentwöhnung, Nikotinentzug
	Östrogene (diverse)	270–290	Hormonersatztherapie, retardierte Applikation
	Testosteron	290	Hormonersatztherapie [22]
Irnmunsuppressiva bzw.	Cyclosporin A	1200	Transplantatabstoßung (insbesondere Lunge)
Immunmodulatoren	α-Interferone	19000– 22000	Hepatitis, Tumortherapie
	β-lnterferon	19000– 22000	Multiple Sklerose, Tumortherapie
	γ-lnterferon	16000– 25000	Tumortherapie (experimentell)
	Consensus Interferon (rCon-IFN)	19600	Hepatitis C
Liposomen	Cyclosporin A	1200	Transplantatabstoßung (insbesondere Lunge)
	Fentanyl	340	Schmerztherapie
	lnterleukin-2	15400	Tumortherapie (pulmonale Metastasen) [37, 38, 44, 90]
NO-Donator en	Nitroglyzerin	230	Primäre pulmonale Hypertonie
	Nitroprussidnatrium	300	Primäre pulmonale Hypertonie
Opiate	Fentanyl	340	Schmerztherapie
	Morphin (Morphinhydrochlorid bzw. -sulfat)	380 bzw. 760	Dyspnoe, Schmerztherapie
PDE2-lnhibitoren	Dipyridamol	500	Primäre pulmonale Hypertonie [88]
	Pentoxyphylin	280	Primäre pulmonale Hypertonie [88]
	Sildenafil	470	Primäre pulmonale Hypertonie [50]
	Tolafentrine	510	Primäre pulmonale Hypertonie [88]
	Zaprinast	270	Primäre pulmonale Hypertonie [49]
Peptide/Proteine	Bactericidal permeability- increasing protein (BPI)	55000	gramnegative Infektionen (der Atemwege)
	Fab-Fragmente	50000– 100000	Impfung
	Faktor IX	57000	Hämophilie B [31]
	Hirudin	7000	Antikoagulans
	Renininhibitorische Peptide	1000	Hypertonie
	Polyaminosäuren	5000–20000	Experimentell
	Protein C	60000	Thrombophilie [31]
	RGD-Peptide3	500–1000	Anti-Adhäsionsmoleküle
Prostaglandine	Iloprost	360	Primäre pulmonale Hypertonie [74, 88]
	Prostaglandine e1 und I2	360	Primäre pulmonale Hypertonie
Tranquilizer	Midazolam	330	Sedierung

Was ist entscheidend, um eine Inhalationstherapie mit systemischen Wirkstoffen erfolgreich durchzuführen? Aus der Sicht eines Biophysikers sind es die folgenden Punkte:

• Der Wirkstoff muss in die Lungenperipherie (Alveolarbereich gelangen).

• • Partikelgröße 2–4µm

  • Inhalationsmanöver des Patienten muss langsam und tief sein.

• Die Dosierung muss so konstant sein, wie bei einer subkutanen Gabe.

• Der Patient muss das Inhalationssystem einfach bedienen können.

Am Beispiel des inhalativen niedermolekularen Heparins Certoparin soll gezeigt werden, dass über die Inhalation auch andere Vorteile als nur die schmerzfreie Anwendung gegenüber der subkutanen Gabe erreicht werden.

In einer klinischen Studie mit 10 gesunden Probanden wurde die Inhalation mit einer subkutanen Gabe verglichen.

Es wurde mit dem Inhalationssystem AKITA inhaliert, das eine gleichmässige Dosierung des Heparin in der Lungenperipherie ermöglicht. In der Abb. 2 kann man erkennen, dass die Dauer der Wirkung bei der Inhalation deutlich länger anhält. Die maximale Faktor Xa Aktivität im Blut war nach 3000 IU Einheiten des subkutan applizierten Certoparins genauso hoch wie bei der Inhalation von 9000 IU. Allerdings hält die Wirkung bei der Inhalation viel länger an. Die Bioverfügbarkeit nach Inhalation lag bei etwa 70–85%. Die Variabilität ist bei Inhalation sogar geringer als nach subkutaner Gabe, siehe Tab. 1.

Abb. 2: Blutgerinnungsfaktor nach einer inhalativen Gabe von 9000 IU niedermol. Heparins (inhal) im Vergleich zu einer subkutanen Gabe von 3000 IU (s.c.).

Tab. 2: Anti-Faktor-Xa-Aktivität im Plasma nach Applikation von LMW-Heparin bei 10 Probanden.

Dosis	AUC Mittelwert±Stdabw. [U×h/ml]	interindividueller Variationskoeffizient [%]	Signifikanz p
3000s.c.	5,70±1,58	28	––––-
9000 inhal.	9,43±1,31	13	0,0007