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DOI: 10.1055/s-2006-947552
Natriumbutyrat und Tributyrin als wirksame Histone-Deacetylase-Inhibitoren beim Prostatakarzinom
Ziele:
Es besteht weiterhin ein großer Bedarf an der Identifikation von Substanzen, die wirksam gegen das Prostatakarzinom sind. Natriumbutyrat und Tributyrin sind in Bezug auf eine Tumorkontrolle vielversprechende Histone-Deacetylase-Inhibitoren (HDAC). In dieser Studie stellen wir in-vivo Ergebnisse dieser beiden Substanzen beim Prostatakarzinom vor.
Material und Methoden:
Hormon-sensitive und -unabhängige Prostatakarzinom Zelllinien wurden auf die Chorioallantois Membran (CAM) des befruchteten Hühnereis zur Therapie gepflanzt. Zusätzlich wurden Mausversuche über einen Behandlungszeitrum von 4 Wochen durchgeführt. Mittels Immunhistochemie wurde die Anzahl apoptotischer Zellen sowie der Proliferationsindex auf der Basis von Ki-67 bestimmt. Zellkulturexperimente und Western-Blot Analysen mit Antikörpern gegen p21, Rb und c-myc wurden durchgeführt.
Ergebnisse:
Beide HDAC Inhibitoren hatten einen deutlichen Einfluss auf das Wachstum der Mikrotumore auf der CAM bei bereits sehr niedrigen Dosierungen von 0,1mM. Tributyrin zeigte den stärksten Behandlungseffekt mit 38% apoptotischer Zellen bei den PC3-Zellen. Im Mausmodell zeigte sich zwischen der Behandlungsgruppe mit Natriumbutyrat nahezu kein Unterschied zum Tributyrin, während die Tumore der nicht behandelten Tiere nach einem Zeitraum von 4 Wochen nahezu doppelt so groß waren. Die Tumore der behandelten Tiere zeigten eine signifikant niedrigere Rate an Ki-67 positiven Zellen, was auf einen ausgeprägten Einfluss auf die Zellproliferation schließen lässt. Western-Blot Analysen behandelter Zellen zeigten eine von p53 unabhängige Induktion von p21, eine Dephosphorylierung von Rb und eine Abnahme der c-myc Expression.
Zusammenfassung:
In dieser Studie wird ein wesentlicher in-vivo Behandlungseffekt durch die Applikation von Natriumbutyrat und dem oral verfügbaren Tributyrin beim Prostatakarzinom demonstriert. Diese Behandlungseffekte scheinen unabhängig vom p53-Status zu sein. Eine Signalkaskade über p21–Rb–c-myc ist möglicherweise beteiligt. Die Ergebnisse sind sehr vielversprechend, die genannten Substanzen in klinische Studien mit aufzunehmen, mit dem Ziel, Patienten adjuvant oder bei Auftreten eines Rezidivs zu behandeln.