Neuroprotektion durch Dextromethorphan bei neugeborenen Mäusen mit exzitotoxischem Gehirnschaden

Hintergrund: Frühgeburtlichkeit geht mit einem erhöhten Risiko für perinatale Hirnschäden wie die Periventrikuläre Leukomalazie (PVL) einher, wofür es zur Zeit noch keine effektive Therapie gibt. Pathogenetisch spielt bei der PVL die Exzitotoxizität via glutamaterger NMDA-Rezeptoren eine große Rolle. Kompetitive Antagonisten an NMDA-Rezeptoren, wie Dextromethorphan (DM), könnten neuroprotektiv wirken.

Hypothese: Kann DM das Ausmaß exzitotoxischer Gehirnschädigung günstig beeinflussen? Welche Dosierung und Applikationszeit ist dabei am effektivsten? Wird die Apoptoserate durch DM verändert? Oder die weitere Gewichtsentwicklung? Gibt es geschlechtsspezifische Unterschiede bei diesen Effekten?

Methodik: Um PVL-ähnliche Läsionen in der weissen und grauen Substanz (WS/GS) zu erhalten, injizierten wir fünf Tage alten Mäusen das Glutamatanalogon Ibotensäure (Ibo) intrakraniell (i.k.) in die rechte Hemisphäre. Nach dieser Hirnschädigung wurde den Tieren im ersten Versuchsteil nach einer Stunde DM in Dosen von 1, 5 oder 25µl/bwg i.p. appliziert.

Im zweiten Teil wurde die Zeit der DM-Injektion in Bezug zur Hirnschädigung variiert: 5µl/bwg DM i.p. 1) eine Stunde vor Ibo-Injektion, 2) repetitiv alle 8 Stunden (beginnend eine Stunde nach Ibo-i.k.) und 3) in Kombination dieser zwei Verabreichungsprotokollen. Die jeweiligen Kontrollgruppen in beiden Versuchsteilen erhielten einen Vehikel i.p. 120 Stunden nach der Hirnschädigung bestimmten wir die Läsionsgröße, die Anzahl apoptotischer Zellen, das Körpergewicht der Mäuse und deren Geschlecht.

Ergebnisse: Es zeigte sich eine signifikante Größenreduktion der zerebralen Läsion in beiden Versuchsteilen: 1.) Durch einmalige Gabe von 5 bzw. 25µl/bwg DM i.p nach Ibo-Injektion und 2.) durch Verabreichung von 5µl/bwg DM i.p. vor oder repetitiv nach der Läsionssetzung. Am effektivsten erwies sich die Kombination von DM-Injektion vor und repetitiv nach der Hirnschädigung: Diese Gruppe zeigte eine Reduktion der Läsionsgröße um 40% (WS) bzw. 23% (GS) (p<0,001 vs. Kontrolle, p<0,05 vs. andere Verabreichungsprotokolle). Eine einmalige Gabe von 1µl/bwg DM blieb ohne signifikante Wirkung.

Proportional mit der Läsionsgröße nahm auch die Anzahl an apoptotischen Zellen in der betreffenden Hemisphäre ab; kontralateral blieb die Apoptoserate unbeeinflusst. Das Geschlecht der Mäuse hatte keine Auswirkung auf die Hirnschädigung an sich und den Effekt von DM. Bezüglich der Gewichtszunahme hatte DM keinen Einfluss.

Schlussfolgerungen: Dextromethorphan reduziert geschlechtsunabhängig den perinatalen Hirnschaden in einem Tiermodell der periventriukären Leukomalazie ohne die Apotose im Gehirn zu steigern. Die Ergebnisse sind vielversprechend, klinische Studien zum Nutzen von DM zur Reduktion des perinatalen Hirnschaden sind notwendig.