Genetische Ursachen für die Manifestation und den Verlauf von Meningokokkenerkrankungen

Fragestellung: Die Sepsis ist eine der führenden Todesursachen und steht an der 10. Stelle der Gesamtmortalität in Europa und USA. Neueste Untersuchungen weisen darauf hin, dass sowohl die Suszeptibilität als die Prognose wesentlich durch genetische Eigenschaften bedingt sind.

Invasive Meningokokkenerkrankungen stellen ein ideales Modell zur Erforschung dieser Parameter dar. Es gibt es zwei verschiedene Verlaufsformen (Sepsis und Meningitis) mit stark unterschiedlicher Letalität, deren Auftreten sehr wahrscheinlich genetisch determiniert ist, da es bis dato nicht gelungen ist, verschiedene Erregersubtypen mit den verschiedenen Verläufen zu assoziieren.

Der Vergleich genetischer Polymorphismen zwischen den verschiedenen Gruppen und einem Kontrollkollektiv kann nun Erkenntnisse liefern, welche Gene für die Manifestation der Erkrankung und die verschiedenen Verläufe und somit auch für die Prognose der Sepsis verantwortlich sind.

Methodik: Unsere Arbeitsgruppe führt seit dem Jahr 2000 eine prospektive internationale Studie mit Beteiligung von 107 Kinderspitälern aus Deutschland, Schweiz, Italien und Österreich durch.

Ergebnisse: Von 408 Patienten unserer Studie entwickelten 69 eine isolierte Sepsis, 148 eine isolierte Meningitis und 155 eine Kombination aus Sepsis und Meningitis. Die Sterblichkeit in der Gruppe mit isolierter Sepsis war 29,8%, in der Gruppe mit Kombination aus Sepsis und Meningitis 10,2% und in der Gruppe mit isolierter Meningitis 0%.

Wir konnten mit unserem Modell englische Daten bestätigen, die gezeigt haben, dass Kinder mit dem 4G4G Haplotyp eines bestimmten Insertions/Deletionspolymorphismus in der Promotorregion des Plasminogen Aktivator Inhibitor 1 Gens eine doppelt so hohe Sterblichkeit aufweisen als Kinder mit anderen Haplotypen.

Weiters konnten wir zeigen, dass genetische Varianten des Interleukin 1 Clusters, eines Toll like Rezeptors und des Mannose bindendes Lektins mit einer gesteigerten Suszeptibilität einhergehen.

Schlussfolgerungen: Um nun tatsächlich die entscheidenden genetischen Veränderungen zu entdecken, die für die Manifestation und die Entwicklung eines septischen Schocks verantwortlich sind, ist es geplant Linkage Analysen und ein Whole Genome Screening durchzuführen.

Dazu werden wir unser Kollektiv, eines vom St. Mary Hospital in London (1000 Patienten), eines der Nationalen Meningitis Foundation in England (400 Patienten), eines aus Gambia (200 Patienten) und eines vom Sophia Kinderspital aus Rotterdam (200 Patienten) gemeinsam analysieren.

Ein wesentlicher Teil des Erfolges unserer Studie ist die Unterstützung durch zahlreiche Kolleginnen und Kollegen ohne deren großartige Hilfe die Etablierung unseres Sepsismodells nicht möglich gewesen wäre. In jedem Fall wollen wir unser Projekt weiter fortsetzten bitten um weitere Unterstützung.