Pädiatrie up2date 2006; 1(1): 9-22
DOI: 10.1055/s-2006-944713
Infektionskrankheiten
© Georg Thieme Verlag KG Stuttgart · New York

Rationale Impfkonzepte

Darstellung der Prinzipien und Anwendung auf die neuen Impfstoffe gegen Pneumokokken, Varizellen, Rotaviren, HPV und MeningokokkenHeinz-Josef  Schmitt, Oliver  Nitsche, Markus  Knuf, Rüdiger  v. Kries
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Publication Date:
05 September 2006 (online)

Hintergrund

Immunologie

Die biologische Basis des Impfens ist die erworbene, spezifische Immunität: Nach Kontakt mit einem Antigen werden innerhalb von einigen wenigen Wochen Gedächtniszellen gebildet. Gedächtniszellen gibt es sowohl aus dem Bereich der B-Zellen (Antikörperproduktion) als auch aus dem Bereich der T-Zellen (zelluläre Immunität, z. B. für das Abtöten von Mikroorganismen). Kommt es später im Leben eines Menschen zu einem erneuten Kontakt mit dem Antigen, so sind:

  • bereits präformierte spezifische Antikörper und Effektorzellen vorhanden, die das Antigen unverzüglich inaktivieren, zerstören und beseitigen,

  • Gedächtniszellen vorhanden, die den Körper in die Lage versetzen, ohne Verzögerung Antikörper und/oder Effektorzellen neu zu produzieren oder das eindringende Agens zu zerstören.

Die Induktion von Gedächtniszellen steht demnach im Mittelpunkt des Impfens (Abb. [1]). Immunität weist man also nach, indem man z. B. im Blut eines Menschen spezifische Antikörper oder (wesentlich aufwändiger) spezifische T-Zellen detektiert. Spezifische Immunität führt zu einem klinischen Korrelat, der „Protektion”.

Merke: Immune sind zumeist geschützt:- vor Krankheit,- vor Infektion oder auch- vor Kolonisation.

Immunität und Protektion sind demnach 2 Parameter, die miteinander korrelieren, aber keinesfalls identisch sind. Der Nachweis spezifischer Antikörper oder Zellen im Labor dokumentiert Immunität, der Nachweis eines Schutzes vor Krankheit, Infektion oder Kolonisation erfolgt im Rahmen klinischer Studien und belegt, dass Immune auch Geschützte sind. Nur in der Politik bedeutet „Immunität” auch immer „Protektion” - nicht in der Biologie.

Abb. 1 Spezifische Immunantwort gegenüber (Impf-)Antigenen a Bindung von Antigen an spezifische B-Zell-Oberflächenrezeptoren führt zur zeitlich befristeten Produktion von IgM. Für die Produktion von spezifischem IgG und die Entwicklung von B-Gedächtniszellen ist in der Regel die Hilfe spezifischer T-Helferzellen erforderlich b T-Helferzellen werden von Antigen-produzierenden Zellen (z. B. Dendritischen Zellen oder B-Zellen) stimuliert und steuern über direkten Zell-Zell-Kontakt und Zytokine die spezifische Immunantwort und die Entwicklung von Gedächtniszellen (IL = Interleukin, TCR = T-Zell-Rezeptor, MHC = Major Histokompatibilitäts-Komplex) c T-Helfer-Zellen regulieren die B-Zell-Immunität (humoral = Antikörper-vermittelt) über eine TH-2-Zelle und die T-zellulären Effektorfunktionen (zytotoxische T-Zelle zur Abwehr intrazellulärer Pathogenie wie Viren) über eine TH-1-Zelle

Beispiel 1:
Ich verfüge über eine exzellente Antikörperkonzentration gegen Diphtherietoxin in meinem Blut. Würde man mir im Rahmen eines (ethisch unvertretbaren) Experiments Diphtherie-Toxin langsam i. v. applizieren, wäre ich initial geschützt. Würde man aber die Toxindosis beliebig lange weiter erhöhen, würde ich irgendwann an den Folgen einer Diphtherie-Toxinvergiftung versterben. Demnach ist festzuhalten: Jede spezifische Immunität, gleich, ob sie durch Impfung oder durch „natürliche Infektion” erworben wurde, ist überwindbar, z. B. wenn man den „Infektionsdruck” ausreichend erhöht.

Beispiel 2:
Immunisiert man Kinder im 2. Lebensjahr mit einem Masern-Mumps-Röteln-Kombinations-Impfstoff, so werden mehr als 95 % der Probanden 4 Wochen nach der Impfdosis Antikörper gegen die entsprechenden Viren aufweisen. Kommt es Monate oder Jahre später zu einem Kontakt mit dem Masern-Virus, sind aber nur 85 % der Kinder vor einer klinisch manifesten Maserninfektion geschützt. Erst nach der Gabe von 2 Dosen MMR-Impfstoff liegt die Schutzrate bei (fast) 100 % [1].

Gedächtniszellen repräsentieren das Wirkprinzip der spezifischen, erworbenen Immunität. Immunität ist ein Effekt, der im Labor gemessen wird, Protektion wird in klinischen Studien (Wirksamkeitsstudien) ermittelt. Immunität und Protektion korrelieren miteinander, sind aber nicht identisch. Konsequenz für die Praxis Die Bestimmung eines „Impftiters”, in der Absicht, „Protektion” vorherzusagen, ist in den allermeisten Fällen sinnlos. Die kommerziell verfügbaren Tests (meist ELISA) wurden geschaffen, um eine Krankheit wie Masern oder Windpocken zu diagnostizieren, nicht aber, um „Schutz” vorherzusagen. Die „Schutztiter” in klinischen Studien werden meist mittels funktioneller Tests bestimmt, also mittels Neutralisationstest, oder „Serum-Bakterizidie-Assays”, weil diese Methoden die biologische Funktion der induzierten Antikörper dokumentieren. Schließlich werden in Studien zum Nachweis der Protektionsrate eines Impfstoffes die Antikörper meist 4 Wochen nach der Impfung bestimmt - für andere Zeitpunkte ist der „Schutztiter” gar nicht definiert. Tabelle 1 Schutztiter in klinischen Studien Krankheit Methode Wert Kommentar Diphtherie NT 0,01 IU/ml Detektionsgrenze des ELISA: 0,1 IU/ml; ELISA-Werte belegen Immunität nur bei hohem Titer Tetanus NT 0,01 IU/ml Detektionsgrenze des ELISA: 0,1 U/ml; ELISA-Werte belegen Immunität nur bei hohem Titer Keuchhusten ELISA 100 %igerTiteranstieg Antikörper korrelieren nicht mit Protektion, daher ist nur der Nachweis eines Titeranstiegs Hinweis für Immunität Hib RABA 0,15 µ/ml gefunden mit Polysaccharid-Impfstoffen, für Konjugat-Impfstoffe nicht bekannt Poliomyelitis NT > 1/8 Hepatitis B RIA 100 mIU/ml in den USA gelten schon 10 mIU/ml als protektiv Masern ELISA Angabe meist als ELISA-Einheiten. Die Nachweisgrenze ist je nach Antigen und Hersteller variabel Mumps ELISA Angabe meist als ELISA-Einheiten. Die Nachweisgrenze ist je nach Antigen und Hersteller variabel Röteln HHT 1/16 Nachweisgrenze im Labor - kein „Schutztiter”!

Epidemiologie

Aus dem immunologischen „Prinzip der Gedächtniszelle” folgt ein epidemiologisches Prinzip, das mit dem Begriff Reproduktionsrate (R) umschrieben wird. R gibt an, wie viele Empfängliche in einer Population durchschnittlich von einem Infizierten infiziert werden.

Beispiel:
R = 4 bedeutet, dass 1 Infizierter im Mittel 4 weitere Personen ansteckt. Impft man mit einem zu 100 % wirksamen Impfstoff nun 50 % einer Population, so sinkt R von 4 auf R = 2. Bei einer Impfrate von 75 % sinkt R auf einen Wert von 1. R-Werte über 1 führen zu einer Epidemie, R = 1 beschreibt eine Endemie und erst wenn R auf einen Wert von < 1 sinkt, verschwindet der entsprechende Krankheitserreger aus der Population (= Elimination) oder er wird weltweit ausgerottet (= Eradikation). Die Pocken sind weltweit eradiziert und würde man auch die allerletzten Stämme aus den entsprechenden Hochsicherheitslabors in den USA und in Russland vernichten, so wäre das die Extinktion der Pocken.

Merke: Der Begriff des Reproduktionskoeffizienten ist anwendbar für Mikroorganismen,- für die der Mensch der einzige Wirt ist und- die eine stabile, langfristige Immunität induzieren.

Für Clostridium tetani oder FSME kann man R nicht angeben, weil das Erregerreservoir außerhalb des Menschen existiert und eine Übertragung von Mensch zu Mensch de facto nicht vorkommt.

Tabelle 2 Reproduktionsraten und die daraus errechneten - für eine Erreger-Elimination notwendigen - Impfraten 16 Infektion mit Mittleres Alter bei Infektion Zyklus(Jahre) R Notwendige Impfraten (%) Masernvirus 4 - 5 2 15 - 17 92 - 95 Bordetella pertussis 4 - 5 3 - 4 15 - 17 92 - 95 Mumpsvirus 6 - 7 3 10 - 12 90 - 92 Rötelnvirus 9 - 10 3 - 5 7 - 8 85 - 87 Corynebacterium diphtheriae 11 - 14 4 - 6 5 - 6 80 - 85 Poliovirus 12 - 15 3 - 5 5 - 6 80 - 85 Hintergrund Ziel eines „rationalen Impfplans” ist es, einen Reproduktionskoeffizienten von < 1 zu schaffen, d. h. zu einem möglichst frühen Zeitpunkt möglichst hohe Impfraten zu erreichen, weil dadurch die Erregerzirkulation in der Population unterbrochen wird und weil so eine „Herdenimmunität” geschaffen wird, wodurch auch jene Personen geschützt sind, die nicht geimpft werden können (z. B. Schwangere oder Menschen mit Abwehrdefekt).

„Alternative” Impfkonzepte

Die beiden Säulen der modernen Medizin sind:

  1. das naturwissenschaftliche Verständnis der Pathogenese von Krankheiten durch Experimente und

  2. die klinische Epidemiologie.

Beiden gemeinsam ist die Überprüfbarkeit der Ergebnisse und die Vorhersage von Krankheitsgeschehen für den Einzelnen wie auch für die Gemeinschaft. Die Mystik begreift Krankheit als Folge von Sünde. Menschen mit einem „magischen Krankheitsverständnis” betrachten Krankheit als Werk böser Geister. Homöopathen verstehen Krankheit als Folge einer Art „geistiger Verstimmung” und wollen diese mit einem „gleichartigen Mittel” beeinflussen. Dass all diese „Alternativen” zu einer rationalen Medizin nicht funktionieren können, ist offensichtlich und auch hinreichend belegt [2]. Es ist auch aus der Natur der Sache heraus nicht möglich, mit den entsprechenden Vertretern der „Alternativen Medizin” in einen Dialog zu kommen, weil ihr Weltbild nicht auf wissenschaftlicher Basis beruht. Wer Benzin milliardenfach verdünnt, kann nicht ernsthaft annehmen, dass ein Auto damit fährt. Man kann vielleicht glauben, annehmen oder auch hoffen, das Auto würde fahren, aber glauben, annehmen oder hoffen sind keine Kategorien, die in das Weltbild der wissenschaftlichen Medizin gehören. Patienten wollen zu Recht wissen, was sein wird. Sie haben ein Recht auf eine „überprüfbare Medizin”. Daher können „rationale Impfkonzepte” ausschließlich auf dem Boden der wissenschaftlichen Medizin beruhen.

Literatur

  • 1 Arenz S, Schmitt H J, Tischer A, vonKries R. Effectiveness of Measles Vaccination After Household Exposure During a Measles Outbreak. A Household Contact Study in Coburg, Bavaria.  Pediatr Infect Dis J. 2005;  24 697-699
  • 2 Shang A, Huwiler-Muntener K, Nartey L. et al . Are the clinical effects of homeopathy placebo effects?.  Lancet. 2005;  366 726-732
  • 3 Schmitt H J. Wollen wir ein Impfprogramm?. Bundesgesundheitsblatt
  • 4 STIKO . Begründung der STIKO für eine allgemeine Varizellenimpfung.  Epidemiologisches Bulletin. 2004;  49
  • 5 Wutzler P, Färber I, Wagenpfeil S, Bisanz H, Tischer A. Seroprevalence of varicella-zoster virus in the German population.  Vaccine. 2001;  20 121-124
  • 6 Liese J, vonKries R, Grote V, Fischer R. Varicella Zoster Virus Infections. Hospitalizations and Complications in children and adolescents. Germany 2003-2004. Final report 2006. 
  • 7 STIKO . Hinweise für Ärzte zum Aufklärungsbedarf bei Schutzimpfungen. Stand: Januar 2004.  Epidemiologisches Bulletin. 2004;  6
  • 8 Kuter B, Matthews H, Shinefield H. et al . Ten year follow-up of children who received one or two injections of varicella vaccine.  Paediatr Infect Dis J. 2004;  23 132-137
  • 9 von Kries R. Vortrag auf der Jahrestagung der DGPI, München, Mai 2006. 
  • 10 Daily P, Rothrock G, N’Barrett N. et al . Direct and Indirect Effects of Routine Vaccination of Children with 7-Valent Pneumococcal Conjugate Vaccine on Incidence of Invasive Pneumococcal Disease - United States, 1998-2003.  MMWR. 2005;  54 893-897
  • 11 deWals P, Trottier P, Pépin J. Relative efficacy of different immunization schedules for the prevention of serogroup C meningococcal disease: A model-based evaluation.  Vaccine. 2006;  24 3500-3504
  • 12 Boockenoughe A. Überblick über die klinische Entwicklung von Rotarix. In: Schmitt HJ (Hrsg) Berichtsband Waldthausen V. Berlin; Infomed Verlag 2006: im Druck
  • 13 Heaton P. Überblick über die klinische Entwicklung von Rotateq. In: Schmitt HJ (Hrsg) Berichtsband Waldthausen V. Berlin; Infomed Verlag 2006: im Druck
  • 14 von Knebel-Doeberitz M. HPV: Mikrobiologe und Epidemiologie. In: Schmitt HJ (Hrsg) Berichtsband Waldthausen V. Berlin; Infomed Verlag 2006: im Druck
  • 15 Schneider A. Die Wirksamkeit von Cervarix. In: Schmitt HJ (Hrsg) Berichtsband Waldthausen V. Berlin; Infomed Verlag 2006: im Druck
  • 16 Duderson R M, May R M. Diseases of Humans. Oxford; Oxford Science Publications 1991

Univ.-Prof. Dr. med. Heinz-Josef Schmitt

Pädiatrische Infektiologie am Zentrum für Präventive Pädiatrie der Johannes-Gutenberg-Universität

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