Rolle der genetischen Varianten im humanen Retinol Binding Protein 4-Gen (RBP4) in der Pathophysiologie des Typ 2 Diabetes

Einleitung: Serum Retinol Binding Protein 4 (RBP4) ist ein neues „Adipozyten-Signal“. RBP4 ist in insulin-resistenten Mäusen und Patienten mit Typ 2 Diabetes (T2D) und Adipositas signifikant erhöht. Deshalb wurde das RBP4-Gen als plausibles Kandidatengen für den T2D untersucht.

Methodik: Das RBP4-Gen (6 Exons mit Intron/Exon splicing Bereichen incl. 2 kb in der 5' Region und der 3' UTR) wurde in DNA von 48 nichtverwandten Probanden sequenziert (24 diabetisch, 24 gesund). Die repräsentativen Varianten jeder Linkage Disequilibrium (LD)-Gruppe wurden in 641 Gesunden und 550 Patienten mit T2D genotypisiert um Assoziationsstudien mit T2D und Parametern des Insulin-, Glukose- und Lipid-Metabolismus durchführen zu können.

Ergebnisse: Es wurden 8 single nucleotide polymorphisms (SNPs) identifiziert (2 SNPs in der 5' Region, 5 SNPs in Introns, 1 SNP in Exon 1), die in 4 LD-Gruppen eingeteilt wurden. Bisher wurden 3 LD-repräsentative SNPs in allen Probanden genotypisiert und auf Assoziationen untersucht. Alle SNPs waren in Hardy-Weinberg-Equilibrium (P>0.05). Keiner der SNPs war mit T2D in der Fall (N=550) – Kontrolle (N=500 Probanden mit normaler Glukosetoleranz) Studie assoziiert (alle P>0.05). Darüber hinaus konnte keine Assoziation mit BMI oder Parametern des Glukose- und Insulin-Metabolismus (nüchtern Plasma-Glukose, Serum-Insulin, 2-St-Plasma-Glukose im OGTT) in 641 nichtdiabetischen Probanden nachgewiesen werden (alle P>0.05). Allerdings war der SNP -803G/A (rs3758539) (Häufigkeit von A=0.18) mit freien Fettsäuren im Serum assoziiert. Träger des A-Allels (AA+AG; N=221) hatten signifikant erhöhte freie Fettsäurekonzentrationen gegenüber GG-homozygoten Probanden (N=420)(0.42±0.02 vs. 0.36±0.01 mmol/L; P<0.01 im additiven und rezessiven Model).

Schlussfolgerungen: Trotz des gut vorstellbaren pathophysiologischen Zusammenhangs zwischen freien Fettsäuren und Insulinresistenz deuten unsere bisherige Befunde darauf hin, dass genetische Polymorphismen im RBP4 keine oder nur eine moderate Rolle in der Pathophysiologie der Insulinresistenz und T2D spielen.