Einfluss von SREBP1c auf die Genexpression der Leber und die viszerale Fettverteilung

Einleitung: Sterol regulatory element binding proteins (SREBP) sind zentrale Integratorproteine der genregulatorischen Effekte von Hormonen, Zytokinen und Metaboliten.

Ziel: Es sollte die funktionelle Basis der SREBP-Isoform SREBP-1c in vivo charakterisiert werden.

Methodik: Wir haben ein transgenes Tiermodell generiert, das die N-terminalen transkriptionsaktive Domaine von SREBP-1c unter der Kontrolle des Albuminpromoters gewebespezifisch in der Leber überexprimiert. Diese transgenen Tiere und C57Bl6 Mäuse wurden unter standardisierten, kontrollierten Bedingungen mit unlimitiertem Zugriff auf Wasser und Futter bis zum Alter von 6 Wochen, 24 Wochen und 48 Wochen gehalten. Nach der Sakrifizierung wurden die Leber entnommen und histopathologisch untersucht sowie mithilfe einer genomweiten Expressionsanalyse (Mouse 430 2.0™) charaktersiert.

Ergebnisse: Die differentielle Genregulation von intra- und interzellulären Transportern oder regulatorischen Tanskripten ist bereits bei 6 Wochen alten SREBP-1c in Vergleich zu c57Bl6 Tieren nachzuweisen (z.B. HDL binding Protein↓, ABC-1↓, Sterol Carrier-2←, Insig-1←, HNF4α←, PPARα↓). Bei den älteren SREBP-1c Tieren ist eine generelle Repression der Expression zu beobachten. Die makroskopischen und histopathologischen Untersuchungen zeigen, dass die leberspezifische Expression von SREBP-1c nicht nur zu einer leichten Lipidakkumulation in der Leber führt, sondern insbesondere mit einer massiven Zunahme des viszeralen Fetts assoziiert ist.

Schlussfolgerung: Durch dieses Mausmodell können zum einen die pathogenetische Rolle der SREBP-1c besser definiert und die Bedeutung einer primären Lipidinduktion in der Leber für die Insulinwirkung sowie Entstehung eines Typ-2-Diabetes getestet werden.