Hyperplastische Inseln im Pankreas von Mäusen mit einer Fettleber

Einleitung: Eine steatosis hepatis ist sehr häufig mit einer Insulinresistenz und einem Typ-2-Diabetes assoziiert.

Ziel: Es soll geklärt werden, ob eine primär induzierte Lipidakkumulation in der Leber einen Einfluss auf die Inselzell-Apparate des Pankreas haben kann.

Methodik: Hierzu haben wir transgene Tiermodelle generiert, die den Lipidinduktor SREBP-1a unter der Kontrolle des Albuminpromoters selektiv in der Leber überexprimieren. Diese transgenen Tiere und C57Bl6 Mäuse wurden unter standardisierten, kontrollierten Bedingungen mit unlimitiertem Zugriff auf Wasser und Futter bis zum Alter von 6 Wochen, 24 Wochen und 48 Wochen gehalten. Nach der Sakrifizierung wurden Leber-, Muskel- sowie Pankreas-Proben entnommen und histopathologisch untersucht. Aus der Leber wurde zusätzlich RNA gewonnen und für eine komplette genomweite Expressionsanalyse verwendet (Mouse 430 2.0™).

Ergebnisse: Die auffälligste Veränderung von SREBP-1a transgenen Mäusen gegenüber C57Bl6 Tieren ist eine Repression der hepatischen Expression von Genen des Metabolismus. Beispiele hierfür sind die Glycerophosphat-Dehydrogenase, die Glykogensynthase-Kinase 3 und Apolipoprotein B. Die histopathologischen Untersuchungen zeigen, das die leberspezifische Expression von SREBP-1a nicht nur zu einer gesteigerten Lipidakkumulation in der Leber führt, sondern auch zu einer Hyperplasie der pankreatischen Inseln. Es ließen sich keine Immunzellen nachweisen und die Tiere hatten keinen manifesten Diabetes. Interessanterweise zeigten die Hormonfärbungen aber ein völliges Fehlen von Glukagon in den transgenen Mäusen.

Schlussfolgerung: Diese Ergebnisse weisen u.a. auf eine bisher unbekannte hepato-insulinotrope Achse hin. Damit ist dieses von uns generierte Mausmodell hilfreich, neue Mechanismen der Pathogenese des metabolischen Syndroms und Typ-2-Diabetes zu identifizieren.