Neuste Daten zeigen, dass Protein Kinase C beta (PKC beta) zur Entwicklung einer peripheren Insulinresistenz im Skelettmuskel beiträgt und mit der Insulinsignalkaskade interferiert.
Um die Rolle von Protein Kinase C beta für die periphere Insulinresistenz näher zu charakterisieren, haben wir MLC-PKC beta transgene Mäuse generiert, die PKC beta selektiv im Skelettmuskel überexprimieren. Mithilfe von Glucose- und Insulintoleranztests, sowie Glucoseaufnahme-Studien und Western Blot Analysen konnten wir zeigen, dass PKC beta transgene Mäuse eine verschlechterte Insulinwirkung aufweisen. Dieser Unterschied wird im Alter von 12 Wochen signifikant.
Die Überexpression von PKC beta führt zu erhöhten Nüchternblutglucosewerten (83±5 vs. 64±6mg/dl) in Gegenwart von leichtem Übergewicht (28g vs. 25g in C57Bl/6 Wild-Typ Geschwistertieren). Darüber hinaus zeigen PKC beta transgene Mäuse im Alter von 6 Monaten eine eingeschränkte Glucosetoleranz gemessen mit einem intraperitonealen Glucosetoleranztest (120min: 197±10 vs. 112±14mg/dl, 2g Glucose pro kg Körpergewicht) und eine verminderte Insulinempfindlichkeit im intraperitonealen Insulintoleranztest. Dies geht mit einer 60%igen Reduktion der 3H Deoxy-Glucoseaufnahme im Skelettmuskel einher und deutet darauf hin, dass PKC beta ein Negativregulator des Insulinsignals darstellt. Um die Rolle von PKC beta auf die Insulinsignalkaskade näher zu untersuchen, haben wir die Insulinrezeptor Tyrosinphosphorylierung und Serine 318 Phosphorylierung in Insulinrezeptorsubstrat 1 (Irs1) bestimmt. Dabei zeigt sich nach intravenöser Insulinstimulation eine 30%ige Reduktion der Insulinrezeptor Tyrosinphosphorylierung. Die Serine 318 Phosphorylierung in Irs1 ist bereits basal hochreguliert, was wiederum daraus hinweißt, dass PKC beta mit der Insulinsignalkaskade auf Ebene des Insulinrezeptors und Irs1 interferiert. Zusammenfassend zeigen die Daten, dass Protein Kinase C beta an der Entwicklung einer peripheren Insulinresistenz im Skelettmuskel beteiligt ist, indem sie das Insulinsignal negativ beeinflusst.
