Benigne rekurrente intrahepatische Cholestase durch Mutationen der Gallensalzexportpumpe BSEP

Die benigne rekurrente intrahepatische Cholestase (BRIC) ist durch wiederkehrende Episoden einer hepatozellulären Cholestase gekennzeichnet, die selbstlimitierend verlaufen. Bisher wurden Mutationen des FIC–1 Gens (familial intrahepatic cholestasis 1) für diese Erkrankung verantwortlich gemacht. Vor kurzem konnte gezeigt werden, dass auch Mutationen der kanalikulär lokalisierten Gallensalzexportpumpe BSEP einen gleichartigen Phänotyp bedingen können (van Mil et al., Gastroenterology 2004), welcher als BRIC–2 bezeichnet wird.

Bei einem jungen Mann mit wiederkehrenden Attacken einer intrahepatischen Cholestase wurde aufgrund der klinischen Präsentation (Pruritus, Ikterus), von Laborwertveränderungen (Cholämie, normale gGT) und Gensequenzierungen (Wildtyp FIC–1, Mutationen der BSEP) eine BRIC–2 diagnostiziert. Während einer cholestatischen Episode, die durch einen Infekt getriggert war, wurde eine Leberprobe gewonnen. Während sich normale Fluoreszenzmuster für die kanalikulären Proteine wie MDR3 (multidrug resistance P-glycoprotein 3) und MRP2 (multidrug resistance related protein 2) in Leberschnitten zeigten, fand sich unter Verwendung BSEP- spezifischer Antikörper ein fast kompletter Verlust der kanalikulären BSEP- Expression im Vergleich zu Kontrolllebern. Es fanden sich zwei heterozygote Mutationen im BSEP- Gen: die Mutation E186G wurde bereits im Zusammenhang mit dem Auftreten einer BRIC–2 beschrieben. Die zweite, sehr häufig vorkommende Mutation V444A war bisher in Assoziation zur intrahepatischen Schwangerschaftcholestase (ICP) gefunden worden. Die BSEP- mRNA (Messung mittels quantitativer RT-PCR) war im Vergleich zu verschiedenen Kontrollkollektiven beim Patienten leicht gesteigert.

Die hier beschriebene Compound- Heterozygotie des BSEP- Gens ist offensichtlich mit einer Verminderungen der Menge des BSEP- Proteins verbunden. Möglicherweise kommt es auch bei der sehr häufigen Mutation V444A während cholestatischer Episoden zu einer Protein- Instabilität als Ursache einer verminderten Gallensalzsekretion und konsekutiven Cholämie. Diese Befunde haben auch Bedeutung für die Schwangerschaftscholestase, die mit der genannten BSEP-Mutation assoziiert ist.

Literatur: van Mil SW, Van Der Woerd WL, Van Der BG, Sturm E, Jansen PL, Bull LN et al. Benign recurrent intrahepatic cholestasis type 2 is caused by mutations in ABCB11. Gastroenterology 2004; 127(2):379-384.

Key words

Cholestase - Genotyp - Ikterus - Phänotyp - Schwangerschaftscholestase