Steigerung der Effektivität von Chemotherapeutika in Tumorzellen durch Small Molecule Inhibitors

Chemoresistenz bei Tumorzellen stellt ein gewichtiges Hindernis bei der Tumorbekämpfung dar. Unser Augenmerk gilt u.a. den Tumorzellen mit Mutationen in den DNA Mismatch Repair (MMR)-Genen. Davon betroffen sein können neben den Tumoren des Kolons auch diejenigen des Endometriums, das Ovars, und der Mamma. Zusammen mit anderen konnten wir zeigen, dass MMR-Defekte mit einer Resistenz gegenüber einer Reihe von Chemotherapeutika (z.B. Cisplatin, Doxorubicin, Etoposid) verbunden sind, während Taxane ihre Wirksamkeit bei MMR-defizienten Tumorzellen beibehalten.

Unser Interesse gilt den pharmakologische und molekulare Strategien, welche die Effizienz von Chemotherapeutika bei Tumorzellen im allgemeinen und bei resistenten Tumorzellen im besonderen zu steigern vermögen. Im Zentrum stehen als molekulare Ziele einige Schlüsselfaktoren zur Regulation von Proliferation und Apoptose, wie beispielsweise Heat Shock Proteine (HSPs), oder die Protein Kinase B/Akt Signaltransduktion, oder die Histon Deazetylasen (HDACs).

So zeigt eine unserer Studien, dass Radicicol, ein neuer, spezifischer Inhibitor für HSP90, die Effektivität von Cisplatin und Oxaliplatin steigert, in Übereinstimmung mit anderen HSP90-Inhibitoren. Allerdings war diese Steigerung im Falle von Cisplatin bei MMR-profizienten Tumorzellen markanter als bei MMR-defizienten und deshalb abhängig vom MMR-Status der Tumorzellen. Eine andere Studie zeigt, dass ein neuer, spezifischer Inhibitor (LY294005) für Akt die Sensitivität von Tumorzellen gegenüber Cisplatin, Lipoplatin, Oxaliplatin und Lipoxal erniedrigt, gegenüber Docetaxel aber erhöht. Diese LY294005-bedingte Erniedrigung war für Cisplatin und Lipoplatin bei MMR-profizienten markanter als bei MMR-defizienten Tumorzellen und damit abhängig vom MMR-Status.

Im weiteren zeigt sich, dass die HDAC-Inhibitoren SAHA, Trichostatin A (TSA) und Valproinsäure (VPA) bei MMR-defizienten und MMR-profizienten Tumorzellen gleichermassen wirksam sind, unabhängig vom MMR-Status. Ebenso scheint die Kombination von TSA und Oxaliplatin additiv und unabhängig vom MMR-Status zu sein. Interessant ist jedoch, dass eine mehrmalige, sequenzielle Behandlung mit SAHA mit einer Resistenz in MMR-profizienten und in MMR-defizienten Tumorzellen gegenüber SAHA selbst wie auch gegenüber TSA und VPA verbunden ist. Diese HDAC-Inhibitor-resistenten Tumorzellen zeigen ebenfalls eine veränderte Sensitivität gegenüber anderen Chemotherapeutika wie Cisplatin, Lipoplatin und Oxaliplatin. Dieser Effekt scheint teilweise abhängig vom MMR-Status der Tumorzellen zu sein.

Detailliertere Studien werden zeigen, ob die Inhibitor-bedingten Veränderungen der Chemosensitivität – MMR-abhängig oder -unabhängig – mit Veränderungen bezüglich der Apoptose und der Proliferation korrelieren und welche molekularen Mechanismen diesen Veränderungen zugrunde liegen.