Der Multi-Target Tumor Growth InhibitorTM (MTGITM) ZK–304709 hemmt das Wachstum pankreatischer neuroendokriner Tumoren in einem orthotopen Mausmodell

Einleitung: ZK–304709 ist ein „small molecule“ Kinaseinhibitor, dessen Wirkungsspektrum sowohl Zyklin-abhängige-Kinasen als auch Rezeptortyrosinkinasen der VEGF-Rezeptorfamilie und den PDGF-ß Rezeptor umfasst. Dieses Wirkprofil in Kombination mit geringer Toxizität macht ZK–304709 bei den stark vaskularisierten Neuroendokrinen Tumoren (NETs) des gastroenteropankreatischen Systems zu einer attraktiven therapeutischen Kandidatensubstanz. Daher haben wir Effekte von ZK–304709 an NET-Zellen in vitro sowie in einem orthotopen NET-Modell in vivo untersucht. Methodik: Zellwachstum, Zellzyklusverteilung und Apoptose wurden in vitro an BON Zellen mittels Zellzählung, Koloniebildungsassays und Durchflusszytometrie beurteilt. Zur Induktion orthotoper Tumore wurden 1×106 BON Zellen in das Pankreas 8 Wochen alter Nacktmäuse implantiert. Nach 2 Wochen wurden die Tiere randomisiert der Kontrollgruppe oder der Behandlung mit 100 mgxKG–1xTag–1 p.o. ZK–304709 zugeführt. Ergebnisse: Behandlung mit ZK–304709 führte dosisabhängig zu einer ausgeprägten Inhibition von Proliferation (10±2,7% der Kontrolle, EC50 129 nM) und Agarkolonie-bildung (4±1,2% der Kontrolle, EC50 66 nM). Zellzyklusanalysen dokumentierten zunächst eine Zunahme der Zellen in der G2/M Fraktion des Zellzyklus, zu späteren Zeitpunkten auch in der prä-G1 Fraktion. Nach orthotoper Implantation von BON-Zellen waren zu Behandlungsbeginn in 10/10 Tieren Tumoren im Pankreaskopf sicher nachweisbar. Im weitere Erkrankungsverlauf wiesen die Tiere der Kontrollgruppe Leber- und Lymphknotenbeteiligung in 70% bzw. 100% der Tiere auf. Durch Gabe von ZK–304709 konnte eine hochsignifikante Reduktion des Tumorvolumens um 80% sowie eine von 70% auf 29% (statistisch nicht signifikant) verminderte Häufigkeit makroskopisch erkennbarer Leberläsionen erzielt werden. Makroskopisch und histologisch war Lymphknotenmetastasierung nur in einem Kontrolltier erkennbar. Schlussfolgerungen: Die orthotope Implantation von BON Zellen stellt ein tierexperimentelles NET-Modell zur Verfügung, das wesentliche klinisch relevante Aspekte humaner pankreatischer NETs abbildet. Unsere Ergebnisse in diesem Modell charakterisieren ZK–304709 als hochwirksame antitumorale Wirksubstanz bei NETs. Basierend auf diesen Daten wird eine klinische Prüfung angestrebt.