Genomweite Methylierung von CpG-Dinukleotiden bei Patienten mit Magenkarzinom und fortgeschrittener Gastritis–Ist Hypomethylierung ein frühes Ereignis in der Kanzerogenese?

Hypomethylierung von CpG-Dinukleotiden ist regelmäßig in Tumorgewebe nachweisbar. Es ist bekannt, dass eine solche Hypomethylierung zu erhöhten Mutationsraten beiträgt. Das Correa-Modell zur Entwicklung des Magenkarzinom (GC) geht von einer Kaskade von Veränderungen in der Magenmukosa aus. Diese Veränderungen (atrophische Gastritis, intestinale Metaplasie (IM) und die Corpus-prädominante Gastritis (CPG)) gehen mit einem erhöhten Risiko zur Entwicklung eines GC einher. Ziel dieser Studie war es, die Methylierung der CpG-Dinukelotide bei Patienten mit GC und bei solchen mit fortgeschrittenen Läsionen im Magen zu untersuchen. Methoden: DNA aus Magengewebe wurde von Patienten mit GC (n=40, diffuser/intestinaler Typ, jeweils Tumor und nicht-Tumor-Gewebe), IM (n=11), CPG oder Pangastritis (n=10) mit H.pylori Infektion und bei Kontrollpatienten (n=17) ohne H.pylori Infektion untersucht. Ein M.SssI Enzymassay zum Nachweis von Methylierung von CpG-Dinukleotiden unter Verwendung von s-Adenosyl-L-[Methyl–3H]Methionine als Methyldonator wurde eingesetzt. Zur Standardisierung des DNA-Gehaltes und zur Quantifizierung der methylierten CpG-Dinukleotide wurde ein dam Enzymassay (Methylierung von A in GATC) unter gleichen Testbedingungen durchgeführt. Ergebnisse: Die Methylierung der CpG-Dinukleotide von Patienten mit GC unterscheidet sich signifikant von allen untersuchten Gruppen. Auch nicht-tumoröses Magengewebe zeigt bereits eine Hypomethylierung. Die Methylierung zwischen Risikogastritisgruppen (CPG/IM) und Kontrollen unterschied sich im Mittel nicht signifikant, allerdings zeigten einige Patienten bereits deutlich niedrigere Methylierungslevel. Schlussfolgerung: Die bereits zu beobachtende Hypomethylierung in nicht-tumorösen Magengewebe bei Patienten mit Magenkarzinom im Vergleich zu gesunden Kontrollen lässt auf ein frühes Auftreten von Tumor-assoziierten epigenetischen Alterationen schließen. Die im Mittel vergleichbaren Methylierungslevel bei Patienten mit Risikoläsionen im Magen (IM/CPG) zeigen solche epigentische Alterationen noch nicht, allerdings ist bei Einzelnen bereits eine relevante Hypomethylierung nachweisbar. Inwieweit dies ein aussagekräftiger Befund zur Risikostratifizierung sein kann, wird sich im weiteren Follow-up der Patienten zeigen.

	Magenkarzinom	Nicht-tumoröses Gewebe	IM	CPG	Kontrollen
Methylierte CpG-Dinukleotide	80.4%±1.2	85.0%±0.9	86.5%1.2	87.7%±1.0	88.0%±0.5

Keywords: Corpus-prädominante Gastritis, Hypomethylierung, Intestinale Metaplasie, Magenkarzinom