Z Gastroenterol 2005; 43 - P373
DOI: 10.1055/s-2005-920156

Die Überexpression von Angiopoietin–2 in humanen pankreatischen Neuroendokrinen Tumoren (NET) induziert Angiogenese und lymphogene Metastasierung

S Rieke 1, A Rexin 2, P Schulz 1, S Rudloff 1, S Vollmer 3, P Hauff 3, M Schirner 3, B Wiedenmann 1, S Rosewicz 1, A Scholz 1
  • 1Charité, Campus Virchow Klinikum, Universitätsmedizin Berlin, Med. Klinik m.S. Hepatologie und Gastroenterologie, Berlin
  • 2Charité Campus Virchow Klinikum, Med. Klinik m.S. Hepatologie und Gastroenterologie, Berlin
  • 3Optical Imaging & New Modalities Research, Schering AG, Berlin

Einleitung: Angiopoietin-(Ang)–2 ist über den endothelial lokalisierten Rezeptor Tie–2 an der Regulation von Tumor-assoziierter Angiogenese beteiligt; Daten zur Bedeutung für humane NETs existieren bisher jedoch noch nicht. Daher haben wir nach Charakterisierung der Expression in humanen pankreatischen NETs die tumorbiologischen Effekte der Ang–2 Überexpression in einem neuartigen orthotopen Xenograftmausmodell dieser Tumorentität untersucht.

Methoden: Die Expression von Ang–2 und Tie–2 in Resektaten von Patienten mit pankreatischen NETs (n=10) und nicht transformiertem Pankreasgewebe (n=8) wurde mittels Immunhistochemie und in situ Hybridisierung analysiert. Die humane pankreatische NET-Zelllinie BON wurde stabil mit Ang–2 oder Expressionsvektor (Mock) transfiziert und in vitro charakterisiert. Nach orthotoper Implantation von drei Ang–2 Klonen und drei Mock Klonen in immundefiziente Mäuse (9–11 Tiere pro Klon) wurden Tumorwachstum, Metastasierung (PCR für humanes Chromosom 17 aus abdominellen Lymphknoten) und histologisch mittels CD34-IHC die mikrovaskuläre Gefässdichte (MVD) als Marker der Tumorangiogenese bestimmt.

Ergebnisse: Ang–2 mRNA wurde selektiv von humanen NET-Zellen überexprimiert (10 von 10 Resektate), Blutgefässe zeigten Ang–2 mRNA Expression sowohl in humanen Tumor- als auch in Kontrollgeweben. Der parallele Nachweis des Rezeptors Tie–2 auf Endothelien (100% der Resektate) legt eine biologische Bedeutung nahe. Ang–2 Überexpression hatte in vitro keinen Einfluss auf die Proliferation der BON-Zellen. Im orthotopen Tumormodell führte Ang–2 Expression bei nicht verändertem Tumorwachstum zu einer signifikanten Steigerung der Metastasierung in abdominelle Lymphknoten. Histologisch konnte parallel eine signifikante Induktion der Tumorangiogenese als möglicher Wirkmechanismus in den Ang–2 Xenografts gezeigt werden.

Schlussfolgerung: Die selektive Überexpression von Ang–2 im humanen pankreatischen NET in Kombination mit der Induktion von lymphogener Metastasierung in vivo lässt die weitere Evaluierung von Ang–2 als prognostischem Faktor und therapeutischem Target in dieser Tumorentität lohnenswert erscheinen.

Keywords: Angiogenese, Angiopoietin-2, Maus-Modell, Metastasierung, Neuroendokrine Tumore