Kombination einer dendritischen Zellvakzine mit Gemcitabin und selektiven Cyclooxygenase–2 Inhibitoren in einem murinen Pankreaskarzinommodell

Durch Vakzinierung mit dendritischen Zellen (DC) können Tumorantigen-spezifische zytotoxische T-Zellen in vivo induziert werden. Allerdings wurde bei Patienten mit soliden Tumoren bisher nur selten ein klinisches Ansprechen auf eine DC-basierte Immuntherapie beobachtet. Wir untersuchten in einem murinen Pankreaskarzinommodell, ob die Wirksamkeit einer DC-basierten Vakzine durch Kombination mit COX–2-Inhibitoren und Chemotherapie gesteigert werden kann.

DC wurden aus Knochenmarksvorläuferzellen von C57BL/6 Mäusen generiert, mit apoptotischen Tumorzellen der syngenen Pankreaskarzinomzelllinie Panc02 beladen und mit LPS und IFN-g stimuliert. C57BL/6 Mäusen wurden einmal wöchentlich subkutan 0,3×10E6 DC in die Flanke injiziert. Zur Tumorinduktion wurden den Mäusen 10E6 Tumorzellen subkutan in die kontralaterale Flanke appliziert. In einem prophylaktischen Modell erfolgte die DC-Vakzinierung vor Tumor-Challenge, in einem therapeutischen Modell nach makroskopischem Anwachsen der Tumoren. Der COX–2-Inhibitor Parecoxib (10mg/kg) wurde täglich, Gemcitabin (50mg/kg) zweimal wöchentlich verabreicht.

Prophylaktische Vakzinierung mit Panc02-beladenen DC verhinderte die Tumorentwicklung vollständig (Tumorgrösse an Tag 35 nach Inokulation in der Kontrollgruppe 79±10,1mm² versus 0mm² in der DC-Vakzine-Gruppe). Im therapeutischen Modell ließ sich ein Überlebensvorteil bei Behandlung mit Gemcitabin (Gem) in Kombination mit Immuntherapie zeigen. An Tag 58 nach Therapiebeginn lebten in der Kontrollgruppe 0% der Tiere, in der DC-Gruppe 14,3%, in der Gem-Gruppe 16,7% und in der DC+Gem-Gruppe 50%. Die Kombination von COX–2-Inhibition mit DC-Therapie beeinflusste das Überleben gegenüber alleiniger DC-Therapie nicht.

Vakzinierung mit Tumorantigen-beladenen DC zeigte therapeutische Wirksamkeit in einem murinen Pankreaskarzinommodell. Die Wirksamkeit der DC-Therapie konnte durch Kombination mit Gemcitabin gesteigert werden. Derzeit untersuchen wir mittels Immunhistochemie und ex vivo-Analysen den Einfluss der kombinierten Therapie auf die DC-vermittelte Immunantwort.

Keywords: Dendritische Zelle, Immuntherapie, Pankreaskarzinom