Erlotinib (OSI 774, TarcevaR) und NVP-AEE 788– zwei neue Ansätze in der Therapie von Gallenwegskarzinomen?

Einleitung: Karzinome der Gallenwege sind mit einer sehr schlechten Prognose vergesellschaftet. Es erscheint deshalb sinnvoll und nötig nach alternativen therapeutischen Ansätzen zu suchen. Sowohl Erlotinib, ein neuer EGF-R (ErbB–1)-Tyrosinkinaseinhibitor, als auch NVP-AEE 788, ein Inhibitor mehrerer Tyrosinkinaserezeptoren (ErbB–1, ErbB–2 und VEGF-R2), könnten mögliche Alternativen darstellen. Methodik: 7 Karzinomzelllinien der Gallenwege wurden zunächst auf RNA-Ebene (real time RT-PCR [Light-Cycler®]) und auf Proteinebene (Western-Blot) hinsichtlich ErbB–1-Expression untersucht und anschließend mit 6 verschiedenen Konzentrationen zwischen 0 und 20µM von Erlotinib bzw. NVP-AEE 788 über insgesamt 6 Tage behandelt. Mittels Zellzählung (Schärfe Casy 2.0 Cell Counter) wurde die Zytotoxizität auf die Zellen untersucht. Zusätzlich wurden immundefiziente NMRI-Mäuse (Taconic^R) subkutan mit 5×10⁶ Zellen der EGF-R positiven Zellinien EGI–1 und MzChA–2 injiziert. Nach Erreichen eines Tumorvolumens von 200mm³ wurde eine tägliche orale Behandlung mit 20mg/kg Körpergewicht (KG) Erlotinib durchgeführt. NVP-AEE 788 wurde entweder täglich (30mg/kg KG) oder alle 3 Tage (50mg/kg KG) oral appliziert. Plazebogruppen dienten als Kontrolle. Ergebnisse: Für alle Zelllinien konnte eine Expression von EGF-R-mRNA und von Protein nachgewiesen werden. Eine zusätzliche Sequenzierung der cDNAs erbrachte keinen Hinweis auf EGF-R-Mutationen. Die Behandlung mit Erlotinib in vitro resultierte in einer IC50 von <1µM (sensibel) in 4 bzw. <5µM (intermediär sensibel) in 3 Zellinien. Erlotinib reduzierte signifikant das Tumorvolumen in vivo bei den mit EGI–1 injizierten chimären Mäusen an den Tagen 6 (25%) und 7 (23%), aber nicht bei den mit MzChA–2 injizierten Tieren. Für die in vitro Behandlung mit NVP-AEE 788 erwiesen sich alle Zellinien als sensibel. In vivo konnte das Tumorvolumen am Tag 15 um 68% bzw. um 33% gesenkt werden. Schlussfolgerungen: Erlotinib und deutlicher ausgeprägt NVP-AEE 788, was auf die höhere Wirksamkeit eines Tyrosinkinaserezeptor-Multitargetings hinweist, zeigten sowohl in vitro als auch in vivo tumorwachstumshemmende Effekte. Eine tägliche Dosis von 30mg/kg KG NVP-AEE 788 erwies sich als effektiver als die Gabe von 50mg/kg KG alle 3 Tage.

Keywords: Gallenwegskarzinom, Palliation, Rezeptor-Tyrosinkinaseinhibitor, epidermal growth factor