Mcl–1-Expression beeinflusst die Chemosensitivität von Hepatozellulären Karzinomzellen

Einleitung: Die Resistenz gegenüber Apoptose trägt zur Entstehung und zum Wachstum des hepatozellulären Karzinoms (HCC) bei. Mitochondrien spielen eine zentrale Rolle bei der Apoptoseinduktion in Hepatozyten und HCC-Zellen. Proteine der Bcl–2-Familie, wie z.B. Myeloid cell leukemia–1 (Mcl–1), sind wesentlich an der Regulation der mitochondrialen Aktivierung beteiligt. Das anti-apoptotische Protein Mcl–1 könnte daher eine wichtige Rolle für die Apoptoseresistenz von HCC-Zellen und für das Ansprechen gegenüber Chemotherapie spielen.

Zielsetzung: Es sollte untersucht werden, in wie weit eine Modulation der Mcl–1-Expression die Apoptoserate von HCC-Zellen nach Behandlung mit Chemotherapie verändert.

Ergebnisse: In Gewebeschnitten von HCC-Geweben konnten wir immunhistochemisch eine deutliche zytoplasmatische Expression von Mcl–1 nachweisen. In einer humanen HCC-Zelllinie konnte durch den Einsatz von Kinaseinhibitoren des PI3K/Akt- und des MEK/Erk-Signalweges die Mcl–1-Expression gehemmt und die Sensitivität gegenüber einer Kombinationstherapie aus Chemotherapeutika und Histondeacetylasehemmern erhöht werden. Diese Sensitivierung konnte ebenfalls durch eine spezifische Hemmung der Mcl–1-Expression erzielt werden. Ausserdem zeigte sich, dass eine Induktion der Mcl–1-Expression durch Wachstumsfaktoren und auch eine Überexpression nach Transfektion eines Expressionsplasmids für Mcl–1 zu verminderten Apoptoseraten nach Behandlung mit Chemotherapeutika und Histondeacetylasehemmern führt.

Schlussfolgerung: Mcl–1 wird in humanem HCC-Gewebe exprimiert und könnte zur Resistenz von HCC-Zellen gegenüber Chemotherapeutika beitragen.

Keywords: Mcl-1 HCC