Die Therapie mit einem spezifischen COX–2-Hemmer (Celecoxib) reduziert die Gastrinbildung und die Expression von antiapoptotischen Proteinen im Rektumkarzinom

Einleitung: Die Überexpression von COX–2 und eine verstärkte Bildung von Gastrin spielen eine wichtige pathogenetische Rolle in der rektalen Karzinogenese. Ziel unserer Studie war es, zu prüfen, welche Effekte die Therapie mit einem spezifischen COX–2-Hemmer (Celecoxib) auf die Bildung von Progastrin und Gastrin, Expression der apoptoseregulierenden Proteine und NFkappaB im rektalen Karzinom ausübt. 20 Patienten mit Rektumkarzinom wurden in diese Studie rekrutiert. Als Kontrolle diente ein gesundes Kollektiv (n=20). Die Patienten mit Rektumkarzinom wurden zwei Wochen mit Celecoxib (2×200mg pro Tag) behandelt. Die Biopsien wurden vor und unmittelbar nach der Therapie aus dem Tumor und aus nicht tumoröser Colonschleimhaut endoskopisch entnommen. Die mRNA- und Proteinexpression für COX–2, apoptoseregulierende Proteine (Bcl–2, Survivin) wurde mittels RT-PCR und Western Blot analysiert. Die Proteinexpression von NFkappaB-p65 wurde in nukleären Extrakten gemessen. Der Progastrin -und Gastrinserumspiegel wurde mit Radioimmunoassay gemessen. Ergebnisse: Sowohl die Progastrinserumspiegel als auch die Gastrinserumspiegel waren signifikant höher bei den Patienten mit Rektumkarzinom als bei den Kontrollen. Die Behandlung mit Celecoxib führte zu einer deutlichen Senkung der Serumkonzentration und des Tumorgehaltes von Progastrin. Gleichzeitig zeigte sich eine deutliche Reduktion der Proteinexpression des antiapoptotischen Bcl–2 und Survivin im rektalen Tumor. Der Spiegel von proinflammatorischen Cytokinen (TNFalpha, IL–8) war signifikant erhöht bei Patienten mit Rektumkarzinom im Vergleich zu den Kontrollen und sank signifikant nach der Therapie mit CLX. Gleichzeitig beobachteten wir nach der CLX-Therapie eine Reduktion der aktiven Form von NFkappaB-p65 in nukleären Extrakten aus dem Tumorgewebe. Schlussfolgerung: 1. Gastrin und seine Vorstufen (Progastrin) sind an der rektalen Karzinogenese beteiligt. 2. Die Therapie mit den COX–2-Hemmern führt zu einer Reduktion der Expression von proapoptotischen Proteinen und der Gastrinbildung im Tumorgewebe. 3. COX–2-Hemmer üben einen inhibitorischen Effekt auf die NFkappaB-Aktivität im rektalen Karzinom aus

Keywords: COX-2 Inhibitor, Gastrin, Rektumkarzinom