Aktivierte hepatische Sternzellen induzieren die Proliferation von HCC-Zellen in vitro und in vivo

Die Leberzirrhose stellt den Hauptrisikofaktor für die Entwicklung eines hepatozellulären Karzinoms (HCC) dar. Aktivierte hepatische Sternzellen (HSZ) sind zum einen für die exzessive Deposition von extrazellulärer Matrix im Rahmen der Leberfibrose verantwortlich, zum anderen sezernieren sie zahlreiche mitogene Faktoren. Bereits in vorangegangenen Studien konnte gezeigt werden, dass das HCC-Stroma von aktivierten HSZ/Myofibroblasten infiltriert wird. Die Interaktion zwischen aktivierten HSZ und HCC-Zellen ist bislang jedoch wenig untersucht.

Das Ziel dieser Studie war die Effekte von aktivierten HSZ auf die Proliferation und das Wachstum von HCC Zellen in vitro und in vivo zu untersuchen.

Methoden: Analysiert wurden die Effekte von humanen, in Kultur aktivierten HSZ auf das Wachstum der HCC Zell-Linien Hep3B, PLC und HepG2 in vitro in Monolayern bzw. 3-dimensionalen Sphäroiden und in vivo nach subkutaner Implantation der Zellen in Nacktmäuse.

Ergebnisse: Konditionierte Medien von aktivierten HSZ induzierten signifikant das Wachstum der HCC Zellen in Monolayern bzw. Sphäroiden. Gemischte Sphäroide aus aktivierten HSZ und HCC-Zellen zeigten eine signifikant schnelleres Wachstum als Sphäroide, die nur aus HCC-Zellen bestanden. Nach Implantation von Hep3B Zellen in Nacktmäuse konnte auch nach 12 Wochen bei keinem von 10 Tieren eine Tumorformation nachgewiesen werden, während sich nach Implantation eines Zellgemisches aus Hep3B Zellen und aktivierten HSZ nach 4 Wochen bei 10/10 Tieren (100%) ein Tumorwachstum zeigte. HepG2 Zellen bildeten auch alleine Tumoren in Nacktmäusen aus, die Tumorformation bzw. das Wachstum war jedoch signifikant schneller, wenn gleichzeitig aktivierte HSZ implantiert wurden. Zudem zeigten diese "gemischten" Tumoren kleinere zentrale Nekroseareale.

Zusammenfassung und Diskussion: Aktivierte HSZ zeigen sowohl in vitro als auch in vivo einen deutlichen mitogenen Effekt auf HCC-Zellen. Hierdurch könnten aktivierte HSZ/Myofibroblasten im HCC-Stroma die HCC Progression beeinflussen. Diese Interaktion zwischen aktivierten HSZ/Myofibroblasten und HCC Zellen stellt somit auch ein potentielles therapeutisches Target dar und eine Quantifizierung von aktivierten HSZ/Myofibroblasten könnte als prognostischer Marker dienen.

Keywords: Aktivierte hepatische Sternzellen, hepatozelluläres Karzinom