TRAIL-induzierte Apoptose im hepatocellulärem Carzinom wird über cFLIP-abhängige und -unabhängige Mechanismen reguliert

TNF-related apoptosis-inducing ligand (TRAIL) zeigt potente Anti-Tumor-Wirkung nach systemischer Applikation in-vivo, ohne die bekannten Nebenwirkungen anderer TNF-Familienmitlieder, wie TNF und CD95L aufzuweisen. Allerdings sind ca. 50% der Tumorzellinien resistent für TRAIL-induzierte Apoptose. Behandlung resistenter HCC (Hepatocelluläres Carcinom) Zellinien mit dem Proteasominhibitor MG132 und 5-FU sensitivierte diese für TRAIL-induzierte Apoptose, während primäre humane Hepatozyten TRAIL-resistent blieben.

Um die Mechanismen dieser Sensitivierung von HCC Zellen für TRAIL-induzierte Apoptose zu erforschen, untersuchten wir verschiedene Ebenen der Signaltransduktion. Beide Chemotherapeutika bewirkten eine Hochregulation von TRAIL-R1 und –R2, und eine bedeutend verstärkte Caspase–8 Rekrutierung am DISC. Obwohl HCC Zellen, die mit dem Proteasome Inhibitor vorbehandelt waren, die TRAIL Rezeptoren weniger stark hochregulierten als mit 5-FU vorbehandelte Zellen, waren diese wesentlich sensitiver für TRAIL-induzierte Apoptose. Interessanterweise regulierte Vorbehandlung mit dem Proteasom Inhibitor cFLIPs hoch, während Vorbehandlung mit 5-FU cFLIP deutlich herunterregulierte. Um eine aktuelle Hypothese zu testen, die besagt, dass cFLIP unter bestimmten Bedingungen proapoptotisch wirkt, haben wir HCC Zellen unter definierten Bedingungen mit siRNA gegen cFLIP transfiziert. Die Ergebnisse zeigen, dass TRAIL-induzierte Apoptose im HCC am DISC über einen bislang noch nicht identifizierten Faktor und cFLIP Expression reguliert wird.

Keywords: 5-FU, Proteasom Inhibition, TRAIL-induzierte Apoptose, cFLIP