MMP–7 vermittelte Immuntoleranz nach adoptivem T-Zelltransfer in vivo

Tumorzellen sind in der Lage immunsuppressive Proteine oder Faktoren zu produzieren bzw. zu sekretieren, die das Immunsystem des Wirtes beeinflussen. Durch diese Form der Immuntoleranz kann die schnelle Progression der Karzinome gefördert werden. Eines dieser Faktoren ist die Matrix Metalloproteinase–7 (MMP–7), das kleinste Mitglied aus der Familie der MMPs. MMP–7 ist eine Zink-abhängige Proteinase, wird als inaktive Proform sekretiert und anschließend durch andere Proteinasen durch Abspaltung der Proform aktiviert. Neben dem Kolorektalen Karzinom und Magenkarzinom, wird MMP–7 auch im HCC, Multiplem Myelom und vielen anderen humanen Tumoren exprimiert. Neben der Fähigkeit die Metastasierung zu fördern, spielt MMP–7 eine wichtige Rolle bei der frühen Tumorentstehung und der Tumorprogression. In vitro konnten wir zeigen, das MMP–7 spezifisch den CD95 Rezeptor spalten kann, was eine verminderte Oberflächenexpression von CD95 und eine verminderte CD95 vermittelte Apoptose zur Folge hatte. Desweiteren konnte MMP–7 die Zytotoxizität von spezifischen CD8+ T-Zellen dramatisch reduzieren. In der vorliegenden Studie etablierten wir ein Tumor-Mausmodell mit MMP–7 exprimierenden Hek293 Zellen unter der Kontrolle eines Ecdysone induzierbaren Vektors. Nach adoptivem Transfer dieser Zellen in NOD/SCID-Mäuse beobachteten wir ein stärkeres Tumorwachstum unter dem Einfluss von MMP–7 im Vergleich zur Kontrolle. Nach zusätzlichem Transfer von allogenen CD8+ T-Zellen konnten wir zeigen, dass das Wachstum der MMP–7 negativen Tumoren verhindert werden konnte, während MMP–7 produzierende Tumoren gegenüber zytotoxischen T-Zellen eine normales Wachstum aufwiesen. MMP–7 beeinflusst die Zytotoxizität von CTLs in vitro. Aktuell weisen unsere Ergebnisse darauf hin, das MMP–7 auch in vivo eine Resistenz der Tumorzellen gegenüber T-Zellen nach adoptivem Transfer verursacht. Die Ergebnisse unserer in vivo Daten könnten somit die Rolle von MMP–7 im Rahmen der frühen Tumorenstehung erklären. Wir postulieren, dass eine spezifische Inhibition von MMP–7 möglicherweise die Effizienz einer Immuntherapie gastrointestinaler Karzinome deutlich verbessern könnte und damit neue Möglichkeiten eröffnet werden, die Effektivität von Tumortherapien zu erhöhen.

Keywords: Immuntoleranz, MMP-7, T-Zellen, adoptiver Zelltransfer