TRAF2 als molekulare Ursache für die Malignität des duktalen Pankreasadenokarzinoms

Charakteristisch für Pankreasadenokarzinomzellen ist ihr hohes invasives und metastatisches Potential sowie ihre Apoptoseresistenz. Wir konnten zeigen, dass in resistenten Zellen eine Stimulation von Todesrezeptor CD95 bzw. TRAIL-R eine starke Induktion von NF-kB. Um diesen Apoptose-Resistenzmechanismus zu entschlüsseln, haben wir die Expression und die Funktion des Todesrezeptor-Adapterproteins TRAF2 analysiert. Wir haben festgestellt, dass das TRAF2-Protein in resistenten Zellen stark überexprimiert wurde. Darüber hinaus zeigten über 90% der Pankreastumoren eine starke TRAF2 Expression. Der TRAF2-Genlokus ist nicht verändert, vielmehr konnte die Beteiligung der NF-kB- und MEK-Signalweg an der Regulation der TRAF2-Expression festgestellt werden. Um die Rolle von TRAF2 bei der Apoptoseresistenz von Pankreastumorzellen zu untersuchen, wurde TRAF2 sowohl in CD95-sensitiven Zellen (Colo357) überexprimiert als auch seine Expression in CD95-resistenten Zellen (Panc89) durch siRNA herunterreguliert. Nachfolgende Analysen der apoptotischen Antwort der Zellen zeigten, dass Colo357/TRAF2-Zellen vollkommen apoptoseresistent gegenüber CD95 Ligand und auch deutlich resistenter gegenüber der Behandlung mit TRAIL bzw. mit Gemcitabin waren. Demgegenüber führte die spezifische Hemmung der TRAF2-Expression in den resistenten Panc89-Zellen zu einer Sensibilisierung. Colo357/TRAF2-Zellen zeigten eine Erhöhung der konstitutiven Aktivität von NF-kB und AP–1, was zu einer erhöhten Sezernierung invasionsfördernder Proteine (MMP–2, MMP–9, uPA und IL–8) und invasiven Wachstum führte. Die Stimulation mit Todesliganden (CD95-L, TRAIL) führte zu einer verstärkten AP–1 und NF-kB-Aktivierung und gesteigerten Invasivität. Zusammenfassend haben wir festgestellt, dass TRAF2 in der Mehrheit der Pankreastumorzellen sehr stark exprimiert wird was zur dramatischen Steigerung der Invasivität und zur Apoptoseresistenz führt. Darüber hinaus konvertiert TRAF2 das ursprüngliche Todessignal von CD95-L bzw. TRAIL in eine starke Stimulation der Invasivität. Damit kommt TRAF2 eine Rolle als Schlüsselmolekül in der Pathophysiologie von Pankreastumorzellen zu.

Keywords: Invasivität, Pankreasadenokarzinom, Todesrezeptor