Sekundäre Resistenz gegen Imatinib in Gastrointestinalen Stromatumoren

Einleitung: Imatinib (Glivec®, Novartis) hat die Behandlung fortgeschrittener gastrointestinaler Stromatumoren erheblich verbessert. Es wurden in mehreren Studien Ansprechraten von bis zu 54% und Stabilisierungen der Erkrankung in bis zu 32% erzielt. Allerdings werden mit zunehmender Zeitdauer der Behandlung häufiger sekundäre Resistenzen gegen Imatinib berichtet. Mittlerweile gibt es erste Berichte über die Entstehungsmechanismen von sekundärer Imatinibresistenz. Es wurden zusätzliche Mutationen in KIT, wenige Fälle von KIT-Amplifikationen sowie ein Fall einer zusätzlichen Mutation im Gen des Platelet-Derived-Growth-Factor-Rezeptors-α (PDGFR-α) gefunden. Patienten und Methoden: Bei drei GIST-Patienten unseres Kollektivs mit nachgewiesener Imatinibresistenz wurden jeweils mehrere progrediente Herde unterucht. Es wurden die Exons 9, 11, 13 und 17 von KIT sowie die Exons 12 und 18 des PDGFR-α-Gens sequenziert. Ergebnisse: Bei zwei von drei Patienten mit sekundärer Imatinibresistenz wurden zusätzlich zur Ursprungsmutation weitere Mutationen in KIT gefunden. Diese betrafen insgesamt sechs unterschiedliche Kodons. Die gefundenen Mutationen führten zu den folgenden Aminosäureaustauschen: V654A, T670E, D816E, D820Y, D820E, N822K und Y823D. Sämtliche Veränderungen liegen in einer der beiden Kinasedomänen. Bei dem dritten Patient konnte zusätzlich zur Ursprungsmutation in Exon 11 von KIT keine weitere Mutation identifiziert werden. Diskussion: Alle bisher bekannten, unter Imatinibresistenz zusätzlich nachgewiesenen Mutationen in KIT betreffen mit einer Ausnahme die Tyrosinkinasedomäne 1 oder 2. Aminosäureaustausche betreffend Threonin 670 und Valin 654 führen wahrscheinlich zu einem direkten Verlust der Imatinibbindung. Dagegen liegen die Aminosäurereste Aspartat 816 bis Tyrosin 823 im Bereich des Aktivierungsloops. Wahrscheinlich führen Aminosäureaustausche in dieser Region zu einer Überführung von KIT in die aktive Konformation, in der Imatinib bekanntermaßen unwirksam ist. Besonders erwähnenswert erscheint uns das Vorkommen von unterschiedlichen Neumutationen in KIT in ein und demselben Patienten. Die Kenntnis des Mutationsstatus von gegen Imatinib resistenten Klonen könnte künftig dazu beitragen, geeignete second-line-Therapien auszuwählen.

Keywords: Gastrointestinale Stromatumoren, Imatinib, Resistenz