Histon-Deacetylaseinhibitoren zeigen anti-inflammatorische und anti-proliferative Wirkungen in verschiedenen Modellen experimenteller Kolitis

Hintergrund: Histon-Deacetylase (HDAC)-Inhibitoren wurden ursprünglich als antiproliferative Substanzklassen beschrieben und befinden sich in klinischen Studien für solide Tumore. Für „suberoylanilide hydroxamic acid“ (SAHA) konnte bereits eine anti-inflammatorische Wirkung in der Dextransodiumsulfat (DSS)-induzierten Kolitis gezeigt werden. Ziel der Studie war es den anti-inflammatorischen Effekt der verschiedenen HDAC-Inhibitor-Klassen in vitro und in vivo in Th1- und Th2-abhängigen Kolitis-Modellen zu untersuchen. Darüber hinaus sollte der anti-proliferative Effekt in einem entzündungsassoziierten Tumormodell untersucht werden. Methoden: In vitro wurden Splenozyten in Gegenwart unterschiedlicher HDAC-Inhibitoren (SAHA, Apicidin, Trichostatin A, Valproinsäure (VPA)) stimuliert und die Histon 3-(H3)-Acetylierung, Zytokinproduktion und Apoptoserate bestimmt. In vivo wurden die DSS-, die Trinitrobenzensulfonsäure (TNBS)- und die Th2-vermittelte Oxazolon-Kolitis sowie das Azoxymethan (AOM)-DSS-Modell der Kolonkarzinogenese untersucht. Ergebnisse: Alle HDAC-Inhibitoren führten in vitro zu einer dosisabhängigen IL–6- und IFNγ-Suppression assoziiert mit einer zunehmenden H3-Acetylierung. Für die Apoptoseinduktion waren zehnfach höhere Konzentrationen erforderlich. Die HDAC-Inhibition durch SAHA oder VPA resultierte in der DSS- und der TNBS-induzierten Kolitis in einer dosisabhängigen Suppression der makroskopischen (Gewicht, Diarrhö, Blutung) und histologischen Entzündungszeichen. Dies war assoziiert mit einer Inhibition der lokalen IFNγ- und IL–6-Produktion der Lamina-propria-Lymphozyten, einer Apoptoseinduktion und H3-Acetylierung. Eine maximale Protektion wurde bei 50mg/kg SAHA und 200mg/kg VPA beobachtet. Hingegen konnte im Modell der Oxazolon-induzierten Kolitis kein protektiver Effekt gezeigt werden. Um den antiproliferativen Effekt in einem chronischen Kolitismodell charakterisieren zu können, wurde das AOM-DSS-Modell der Kolonkarzinogenese durchgeführt. Erste endoskopische Daten deuten auf ein verlangsamtes Tumorwachstum insbesondere in den SAHA-behandelten Tieren hin. Zusammenfassung: HDAC-Inhibitoren stellen einen neuen anti-inflammatorischen und anti-proliferativen Ansatzpunkt für die Therapie chronische entzündliche Darmerkrankungen im Menschen dar.

Keywords: Endoskopie, Histon-Deacetylase-Inhibitoren, Kolitis