Genetische Charakterisierung des SLA/LP Autoantigens in verschiedenen eukaryontischen Spezies: Humanes Selbst Antigen treibt Autoimmunreaktion

Fragestellung/Methode: Autoantikörper gegen das SLA/LP Molekül sind die einzig bekannten Marker der autoimmunen Hepatitis, die Krankheits-spezifisch sind. Um Funktion und Immunogenität des SLA/LP Moleküls besser zu verstehen, haben wir das komplette SLA/LP Gen, mRNA und abgeleitete Proteinsequenzen in Mensch, Maus, Fisch, Fliege und Wurm bioinformatisch verglichen.

Ergebnisse: Die humane Gensequenz erstrecht sich über etwa 39 kb auf Chromosom 4p15.2 und ist in 11 Exons organisiert, von denen je nach Splicevariante 10 oder 11 translatiert werden. Homologe Moleküle wurden in den untersuchten biologischen Modellorganismen gefunden, wobei die genomische Organisation nur in der Maus sehr ähnlich war. Dennoch waren die Proteinsequenzen aller Spezies von sehr hoher Homologie bzw. Identiät, insbesondere in den Sequenzen, die für die Dimerisation und Bindung des Koenzyms Pyridoxalphosphat verantwortlich sind. Die einzige Domäne des humanen SLA/LP Proteins, die keine signifikante Homologie zu den korrespondierenden Sequenzen anderer Spezies aufweist, ist bemerkenswerterweise das dominante Epitop, das von SLA/LP Autoantikörpern aus AIH Patienten erkannt wird.

Folgerung: Das SLA/LP Molekül und seine funktionell relevanten Aminosäuren wurden in der Evolution hoch konserviert, was eine unverzichtbare Funktion des Moleküls suggeriert. Der Befund, das die einzige nicht-konservierte Domäne des SLA/LP Proteins das dominante Autoantikörper-Epitop der humanen Sequenz ist, spricht dafür, dass SLA/LP Autoimmunität vom Autoantigen getrieben wird und nicht durch molekulares Mimikry.