Z Gastroenterol 2005; 43 - P190
DOI: 10.1055/s-2005-919970

Genetische Varianten im Promoter des humanen hepatischen UGT1A4-Gens beeinflussen dessen Expression und die hepatische Glukuronidierung

TJ Erichsen 1, TO Lankisch 1, TM Müller 1, U Ehmer 1, N Freiberg 1, B Krone 1, MP Manns 2, CP Strassburg 1
  • 1Abteilung Gastroenterologie, Hepatologie und Endokriniologie, Medizinische Hochschule Hannover, Hannover
  • 2Abteilung für Gastroenterologie, Hepatologie und Endokrinologie, Medizinische Hochschule Hannover, Hannover

Einleitung: UDP-Glukuronosyltransferasen (UGT) sind ein zentrales Metabolisierungssystem für endogene und exogene Substrate und spielen bei der Detoxifikation von Karzinogenen eine wichtige Rolle. In verschiedenen Arbeiten konnten für einzelne Isoenzyme der UGT Familie funktionelle genetische Polymorphismen (SNPs) nachgewiesen werden. Wir konnten bereits zwei funktionelle SNPs im Exon 1 des UGT1A4-Gens beschreiben. Des weiteren wurden funktionelle SNPs für UGT1A1 und UGT1A7 nachgewiesen, deren Funktion einen Einfluss auf den Chemotherapeutika-Stoffwechsel hat. Ziel dieser Untersuchung war die Identifikation und Charakterisierung von UGT1A4-Promoter SNPs.

Methodik: Genomische DNA von 77 Blutspendern wurde durch PCR-Amplifikation und Resequenzierung der UGT1A4 5’UTR analysiert. Zielgerichtete Mutagenese, Luciferase Reporter-Gen-Konstrukte wurden zur Promoteranalyse in HepG2-Zellen eingesetzt. Mikrosomen von Leberproben wurden durch UGT-Aktivitätsassay auf spezifische Glukuronidierungs-Aktivitäten untersucht.

Ergebnisse: Die 5’ UTR-Region des UGT1A4-Gens wies zwei neue Varianten auf (–163 G>A und –219 C>T), die eine Frequenz von 79% (Wildtyp), 15% (heterozygot) und 6% (homozygot) aufwiesen. Diese waren im Kopplungsungleichgewicht miteinander und mit dem UGT1A4 L48V Exon 1-SNP. Die Promotervariante führte zu einer 40%-igen Reduktion der UGT1A4-Transkription. Patienten mit UGT1A4-SNPs zeigten eine reduzierte mikrosomale hepatische Glukuronidierung von androgenen Steroiden und Cyproheptadine.

Schlussfolgerung: Unsere Analyse identifiziert funktionelle SNPs im Promoter-Bereich des hepatischen UGT1A4-Gens, die nicht nur mit kodierenden aktivitätsmindernden Varianten des Enzyms assoziiert sind, sondern auch dessen Transkription um 40% reduzieren. Die spezifische Aktivität von UGT1A4 für Steroidhormone, Analgetika, Antihistaminika, Antikonvulsiva und Karzinogene impliziert daher einen genetischen Mechanismus, der den interindividuellen Metabolismus und die zelluläre Detoxifikation beeinflusst, was in der Analyse von Glukuronidierungsaktivitäten humaner Lebern phänotypisch bestätigt wird. UGT-Polymorphismen sind daher Risikofaktoren für individuelle Pharmakotherapien.

Keywords: Glukuronidierung, Leber, Polymorphismus, UGT