Antagonismus des Lipoxin-Systems potenziert die ulzerogene Wirkung von Cyclooxygenase-Inhibitoren bei Ischämie-Reperfusion des Rattenmagens

Durch Aspirin wird die Cyclooxygenase (COX) –2 im Rattenmagen aufreguliert und die Produktion von 15(R)-epi-Lipoxin (LX) A4 gesteigert. Für das Epimer 15(S)-LXA4 wurde gastroprotektive Aktivität nachgewiesen. Die Gabe von COX–2-Inhibitoren oder dem LXA4-Rezeptor-Antagonisten Boc1 verstärkt den Aspirin-induzierten Schaden (Fiorucci et al., 2002). Wir haben untersucht, ob die Hemmung der 5-Lipoxygenase, eines Enzyms, das Arachidonsäure zu 15(R)-epi-LXA4 oder 15(S)-LXA4 umwandelt, oder Blockade des LXA4-Rezeptors die schädigenden Effekte von Aspirin, Indometacin und Celecoxib bei Ischämie-Reperfusion (I-R) verstärkt. Methoden: Bei anästhesierten Ratten (5–6/Gruppe) wurde die A. coeliaca für 30 min abgeklemmt. Nach 60 min Reperfusion wurde der Mukosaschaden durch Berechnung eines Läsionsindex (LI) quantifiziert. Ergebnisse: Die Gabe von Aspirin (50mg/kg, sc) 30 min vor I-R verursachte nur geringe Mukosaschäden (LI 4±0,6), die denen von Ratten mit I-R alleine entsprachen (LI 3±0,3). Vorbehandlung (30 min) mit dem 5-Lipoxygenase-Inhibitor MK–886 (1,5 und 2,5mg/kg, sc) verstärkte den gastralen Schaden durch Aspirin (50mg/kg) auf einen LI von 12±3 (p<0,02) und 40±2 (p<0,001). Auch der LXA4-Rezeptor-Antagonist Boc1 (0,15 und 0,3µg/kg, ip) erhöhte den Aspirin-induzierten Schaden (LI 29±2 und 37±2, p<0,001). Die Gabe von niedrig dosiertem Indometacin oder Celecoxib (beide 1mg/kg, sc) führte zu einer unwesentlichen Verstärkung des I-R Schadens (LI 10±2 und 10±2). Die Vorbehandlung mit MK–886 (2,5mg/kg) oder Boc1 (0,3µg/kg) erhöhte die schädigende Wirkung von Indometacin auf einen LI von 33±4 (p<0,01) und 34±3 (p<0,001) und die Wirkung von Celecoxib auf einen LI von 36±3 (p<0,001) und 33±5 (p<0,01). In den verwendeten Dosen hatten MK–886 (2,5mg/kg) oder Boc1 (0,3µg/kg) alleine nur geringen Einfluss auf den I-R Schaden (LI 10±3 und 12±1). Diskussion: 1) Ein I-R Schaden wird durch die Gabe geringer Dosen Aspirin, Indometacin oder Celecoxib nicht verstärkt, die Vorbehandlung mit dem 5-Lipoxygenase-Inhibitor MK–886 oder dem LXA4-Rezeptor-Antagonisten Boc1 führt aber zu schweren Schäden. 2) Die Ergebnisse sprechen dafür, dass Lipoxine/epi-Lipoxine kompensatorisch den gastralen I-R Schaden begrenzen.

Literatur: Fiorucci S, de Lima OM Jr, Mencarelli A, Palazzetti B, Distrutti E, McKnight W, Dicay M, Ma L, Romano M, Morelli A, Wallace JL. Cyclooxygenase-2-derived lipoxin A4 increases gastric resistance to aspirin-induced damage. Gastroenterology 2002; 123: 1598-606.

Keywords: Ischämie-Reperfusion, Lipoxine