Senologie - Zeitschrift für Mammadiagnostik und -therapie 2005; 2 - A187
DOI: 10.1055/s-2005-917856

Antitumorale Wirksamkeit des selektiven Endothelin-A-Rezeptor Antagonisten Atrasentan (ABT-627) beim Mammakarzinom in vivo

P Wülfing 1, M Smollich 1, V Meyer 1, M Götte 1, J Tio 1, C Kersting 2, L Kiesel 1
  • 1Universitätsklinikum Münster, Klinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe, Münster, Deutschland
  • 2Universitätsklinikum Münster, Gerhard-Domagk-Institut für Pathologie, Münster, Deutschland

Zielsetzung: Der Endothelin-A-Rezeptor (ETAR) wird beim Mammakarzinom überexprimiert. Die Expression korreliert mit einer schlechteren Prognose. Erste in vivo Studien zeigten eine antitumorale Wirkung des ETAR-Antagonisten Atrasentan (ABT-627) beim Mammakarzinom, welche in den ersten Wochen der Therapie besonders ausgeprägt war. Ziel dieser Studie war, den therapeutischen Nutzen der ETAR-Inhibition beim Mammakarzinom und insbesondere die frühen antitumoralen Effekte genauer zu charakterisieren.

Material und Methoden: Im Nacktmausmodell mit Xenograft-Tumoren der ETAR-positiven Mammakarzinom-Zellinie MCF-7 wurden drei Dosierungen des Atrasentans eingesetzt: 2, 10 und 50mg/kg/d (i.p.). Therapie-Beginn war am Tag der Tumorzell-Implantation (d0). Als Kontrolle dienten Xenograft-Tumoren der ETAR-negativen Zellinie DU-4475.

Ergebnisse: MCF-7: In einer Pilotstudie zum Vergleich von Atrasentan (10mg/kg) und Placebo entwickelten sich nur bei der Hälfte der Atrasentan-Tiere Xenograft-Tumoren (n=4), während alle Kontrolltiere (n=8) ein Tumorwachstum aufwiesen (p=0,021). Das mittlere Tumorvolumen war in der gesamten Atrasentan-Gruppe sowie bei den Tieren, die trotz Therapie ein Tumorwachstum zeigten, signifikant geringer als bei den unbehandelten Tieren (p<0,001 bzw. p=0,037). In einer Folgestudie zeigte sich eine äquivalente antitumorale Wirkung der 2mg- und der 10mg-Dosis mit Tumorvolumina von 100,9 bzw. 96,3mm3. Diese Tumoren waren signifikant kleiner als die der Kontrollgruppe (370,7mm3; jeweils p<0,001). Die 50mg-Dosis erwies sich als so toxisch, dass 85% der Tiere unter Therapie verstarben. Bei DU-4475 zeigte sich keine antitumorale Wirkung des Atrasentans (10mg/kg).

Zusammenfassung: Unsere Daten sprechen für einen potentiellen Nutzen selektiver ETAR-Inhibitoren bei der Therapie ETAR-positiver Mammakarzinome. Möglicherweise verhindert Atrasentan die Implantation und Tumorigenese disseminierter Tumorzellen, so dass die Adjuvanz das optimale klinische Setting darstellen könnte.