Bedeutung von transforming growth factor (TGF-beta) und connective tissue factor (CTGF) in der Pathogenese der bronchopulmonalen Dysplasie (BPD)

Die BPD ist durch eine Störung der normalen Lungenalveolisation und -vaskulation charakterisiert. TGF-beta spielt dabei eine wichtige Rolle in der normalen Lungenentwicklung und bei pulmonalen „remodelling“-Prozessen. CTGF fungiert hierbei als „downstream“ Mediator von TGF-beta und beeinflusst die Integrität und Stabilität der extrazellulär Matrix. Zusätzlich beeinflusst CTGF die Angiogenese und das „vascular remodelling“. Wir haben in einem Tiermodel für Chorioamnionitis erstmals die Regulation von TGF-beta und CTGF in der Lunge untersucht.

Hierfür wurden die Lungen von Frühgeborenen Schafen mit einem Gestationsalter von 125 Tagen 5h, 24h, 72h und 7 Tage nach intraamniotischer Endotoxin-Injektion (4mg) auf die Expression von TGF-beta und CTGF auf mRNA-Ebene mittels RT-PCR und auf Protein-Ebene mittels Immunhistochemie untersucht. Eine Aktivierung des durch TGF-beta induzierten Smad-Signaltransduktionsweges in der Lunge wurde durch den spezifischen immunhistochemischen Nachweis von phosphoryliertem Smad2 analysiert.

Für TGF-beta zeigte sich im Vergleich zur Kontrollgruppe eine Zunahme der Expression sowohl auf mRNA Ebene um 181%(+/-12), als auch auf Protein Ebene um 99%(+/-5). Parallel dazu konnte auch eine Phosphorylierung des Signaltransduktionsproteins Smad2 und somit eine Aktivierung des Smad-Signaltransduktionsweges im Lungengewebe festgestellt werden. Für CTGF zeigte sich immunhistochemisch eine spezifische Expression in Lungenendothelzellen. Nach Endotoxin-Applikation kam es im Vergleich zur Kontrollgruppe zu einer Abnahme der CTGF Expression um 56%(+/-7). Diese Herunterregulation von CTGF zeigte sich auch auf mRNA Ebene (66%(+/-9)).

Die an diesem Tiermodell festgestellte erhöhte Expression von TGF-beta deckt sich mit den bisherigen Daten aus Studien bei Frühgeborenen mit BPD, wo eine erhöhte Konzentration von TGF-beta gefunden werden konnte. Zusätzlich konnte erstmals eine Aktivierung des Smad-Signaltransduktionsweges im Lungengewebe gezeigt werden, was für eine Aktivierung der „remodelling“ Prozesse im Lungengewebe durch die erhöhte TGF-beta Konzentration spricht. Obwohl in in vivo und in vitro Studien eine starke Induktion der CTGF Expression durch TGF-beta beschrieben wurde, findet sich in diesem Modell eine inverse Genregulation für CTGF. Diese könnte einerseits mitverantwortlich für die beschriebene Gefäßdysfunktion bei BPD sein, als auch die normalen TGF-beta vermittelten „remodelling“ Prozesse in der Lunge beeinflussen.