Phase-II-Studie zur kombinierten Exemestan- und Goserelin-Adjuvanz-Therapie mit und ohne Tibolon bei prämenopausalen Frauen mit rezeptorpositivem und nodal-negativem Mammakarzinom: ADAGIO-Studie[1]

Zusammenfassung

Fragestellung: Goserelin unterdrückt über den Umweg der Blockierung der hypophysären Gonadotropin-Synthese die ovarielle Steroidproduktion, ist aber nicht in der Lage, die periphere Steroidproduktion zu inhibieren. Der Aromatase-Inaktivator Exemestan führt dagegen sowohl peripher als auch in den gonadalen Synthesestätten zu einem optimalen Abfall der Estrogen-Spiegel. Somit müsste die Kombination von Goserelin und Exemestan in der adjuvanten Therapie des primären Mammakarzinoms bei prämenopausalen Patientinnen zur Optimierung des Therapieergebnisses führen. Die zu erwartende klimakterische Symptomatik unter diesem Therapieregime kann möglicherweise durch Zusatz von Tibolon als Additivum gemildert werden. Ziel der vorliegenden Arbeit ist es, das Risiko und die Tolerabilität einer solchen Medikamentenkombination aus Goserelin und Exemestan mit und ohne Tibolon zu überprüfen. Material und Methoden: Es handelt sich um eine offene, randomisierte, multizentrische ADAGIO (Adjuvante Aromasin-Goserelin Studie)-Pilotstudie, Dauer 24 Wochen. 48 prämenopausale Patientinnen (Alter 35 - 55 Jahre) mit histologisch gesichertem, rezeptorpositivem Mammakarzinom mit niedrigem Risiko (pT1, N0, M0 [Grading 1 - 2]) wurden in die Studie aufgenommen. Die Patientinnen wurden in vier Therapiearme randomisiert: Goserelin, 3,6 mg Depot, s.c. alle 28 Tage; Goserelin plus Exemestan oral, 25 mg täglich; Goserelin plus Tibolon 2,5 mg oral, täglich; Goserelin plus Exemestan plus Tibolon. Ergebnisse: In allen vier Therapiearmen kam es zu einem rapiden Abfall der Serumspiegel für Estradiol, Estron und Estronsulfat auf postmenopausale Werte; LH und FSH wurden ebenfalls supprimiert. Die Differenzen zwischen den Therapiegruppen waren nicht signifikant. Die klimakterischen Symptome nahmen an Intensität über den Behandlungszeitraum zu. Die Patientinnen, die Tibolon als Zusatztherapie erhielten, wiesen signifikant weniger Hitzewallungen (p < 0,01), Schlafstörungen (p < 0,05), Libidoverlust (p < 0,01) und vaginale Trockenheit (p < 0,05) auf. Die Kombination Goserelin/Exemestan reduzierte die Knochendichte nicht mehr als Goserelin allein. Es wurde aber ein Trend hin zu einem protektiven Effekt auf die Knochendichte bei Zusatz von Tibolon beobachtet. Signifikante Differenzen hinsichtlich unerwünschter Nebenwirkungen im Vergleich aller vier Therapiearme waren nicht zu verifizieren. Schlussfolgerung: Die kombinierte Therapie von Goserelin und Exemestan ist so sicher und gut tolerabel wie die Standardtherapie mit Goserelin allein. Das Additivum Tibolon reduziert signifikant eine Reihe durch die Therapie induzierter klimakterischer Symptome und scheint positiven Einfluss auf die Knochendichte zu nehmen.

Abstract

Purpose: Goserelin suppresses ovarian function, but does not inhibit oestrogen production in peripheral tissues. Therefore addition of the aromatase inactivator exemestane may optimally decrease oestrogen levels. The combination of goserelin and exemestane may therefore be useful in the adjuvant treatment of primary breast cancer. The climacteric symptoms expected with this regimen may be relieved by tibolone. Material and Methods: The 24-week, open, randomised, multicentre ADAGIO (Adjuvant Aromasin combined with Goserelin) pilot study was conducted in 48 premenopausal women (aged 35 - 55 years) with histologically confirmed oestrogen and/or progesterone receptor-positive, node negative primary breast cancer (pT1, M0 [grade 1 - 2]) of low or intermediate risk. Patients were randomised to one of four groups: goserelin 3.6 mg depot implanted s.c. every 28 days; goserelin plus oral exemestane 25 mg/day; goserelin plus oral tibolone 2.5 mg/day; or goserelin plus exemestane and tibolone. Results: There was a rapid fall in serum oestradiol, oestrone and oestrone sulphate to postmenopausal levels in all four treatment groups; there were no significant differences between the groups. LH and FSH were also suppressed. Climacteric symptoms increased in intensity in all groups, although patients receiving tibolone had significantly fewer hot flushes (p < 0.01), sleep disorders (p < 0.05), loss of libido (p < 0.01) and vaginal dryness (p < 0.05). The combination of goserelin and exemestane did not reduce bone mineral density (BMD) more than goserelin alone. There was a trend towards a protective effect of tibolone on BMD. There were no significant differences in adverse events between the four groups and no serious adverse events were observed. Conclusions: Combination treatment with goserelin and exemestane is as safe and well tolerated as standard treatment with goserelin alone. The addition of tibolone reduces the severity of some climacteric symptoms and may also reduce bone loss.

1 Die Studie wurde unterstützt durch die Fa. Pfizer.

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1 Die Studie wurde unterstützt durch die Fa. Pfizer.