Pneumologie 2005; 59 - P412
DOI: 10.1055/s-2005-864251

Tumor-Nekrose-Faktor induziert die Phosphodiesterase (PDE) 2-Expression. Bedeutung der PDE2-Inhibition für die endotheliale Hyperpermeabilität

J Seybold 1, D Thomas 1, M Witzenrath 1, E Boral 1, AC Hocke 1, A Bürger 1, A Hatzelmann 2, H Tenor 2, C Schudt 2, M Krüll 1, H Schütte 1, S Hippenstiel 1, N Suttorp 1
  • 1Charité Universitätsmedizin Berlin, Med. Klinik mit Schwerpunkt Infektiologie und Asthmapoliklinik
  • 2Altana Pharma AG

Einleitung: Tumor Nekrose Faktor α (TNF-α) und Thrombin führen im Rahmen der Sepsis zu erhöhter endothelialer Permeabilität. Intrazelluläre zyklische Nukleotide sind für die Aufrechterhaltung der endothelialen Barriere von kritischer Bedeutung. Die Konzentration von intrazellulärem zyklischem AMP (cAMP) und zyklischem GMP (cGMP) wird unter anderem durch unterschiedliche Phosphodiesterasen (PDE) reguliert, die zyklische Nukleotide hydrolysieren. Aktuell sind 11 PDE-Familien bekannt, die in unterschiedlicher Verteilung in allen Körperzellen an der Signaltransduktion beteiligt sind.

Fragestellungen: Reguliert TNF-α direkt die PDE-Aktivität mit der Folge einer endothelialen Schrankenstörung? Sind PDE2 -Inhibitoren protektiv beim experimentell induzierten Lungenödem?

Methoden: Humane Nabelschnurendothelzellen (HUVEC), PDE-Assay, Western-Blot, RT-PCR, cAMP-/cGMP-Assay, Transfektion von Endothelzellen, Messung der endothelialen Permeabilität in der isolierten Mäuselunge und in vitro, Immunfloureszenz.

Ergebnisse: In kultivierten HUVEC führte TNF-α zu einer 19-fachen Zunahme der PDE2-Aktivität während die PDE3- und PDE4-Aktivitäten unverändert blieben. Weitere PDE Isoenzyme wurden nicht detektiert. Transfektionsstudien ermittelten die Signaltransduktion über die p38 MAP Kinase als zentralen Weg der TNF-α-induzierte PDE2-Expression. In vitro Permeabilitätsmessungen mittels PDE2-transfizierten HUVEC zeigten eine Destabilisierung der endothelialen Barriere bei gesteigerter PDE2-Expression, die in Gegenwart eines PDE2 Inhibitors deutlich vermindert war. Auch in der isoliert perfundierten Mäuselunge konnte die Wirksamkeit des PDE2 Hemmers beim Thrombin-induzierten Lungenödem belegt werden.

Schlussfolgerung: Die gesteigerte Expression der PDE2 durch TNF-α identifiziert die PDE2 als wichtiges pathophysiologisches Bindeglied zwischen generalisierter Entzündung und endothelialer Permeabilitätssteigerung. PDE2 Hemmer besitzen somit ein therapeutisches Potenzial für eine spezifischere Therapie der endothelialen Schrankenstörung bei der Sepsis und dem ARDS (acute respiratory distress syndrome).