Aktivierung von Ciclesonid und Bildung lipophiler Fettsäure-Konjugate in vitro in der Rattenlunge

Einleitung: Ciclesonid (CIC), ein neues inhalatives Kortikosteroid (ICS) für die Asthma-Therapie, wird in der Lunge durch enzymatische Hydrolyse in den aktiven Metaboliten desisobutyryl-Ciclesonid (des-CIC) umgewandelt. In dieser Studie untersuchten wir den in vitro-Metabolismus von CIC, Beclomethason-Dipropionat (BDP) und Budesonid (BUD), insbesondere im Hinblick auf die Bildung von Fettsäure-Estern, einer Eigenschaft welche assoziiert ist mit einer verlängerten anti-entzündlichen Aktivität in der Lunge.

Methoden: Präzisionsgeschnitte Gewebeproben aus Lungen von Wistar-Ratten (n=3) wurden jeweils für 24 Stunden mit CIC, BDP oder BUD (jeweils 25µM) inkubiert. Die im Lungengewebe entstandenen Metaboliten wurden mittels HPLC mit UV- und massenspektrometrischer Detektion analysiert. Die Lipophilie der Metabolite wurde durch Verwendung von Referenz-Substanzen bestimmt.

Ergebnisse: Ciclesonid wurde vollständig zu des-CIC hydrolisiert. 25,8% des aktiven Metaboliten, des-CIC, konnte in Form von Fettsäure-Konjugaten, überwiegend als des-CIC-Oleat, nachgewiesen werden. BDP wurde zu Beclomethason-Monopropionat (BMP, 4,7% der Gesamtmenge) und dem pharmakologisch inaktiven Beclomethason (90,9%) hydrolysiert. Fettsäure-Konjugate wurde ebenfalls gefunden (4,4%), konnten aber aufgrund geringer Konzentrationen nicht charakterisiert werden. Bei BUD wurden 42,3% mit Fettsäuren konjugiert. Die Lipophilie des BUD-Oleats (logD 12,3) war fünfmal geringer als jene von des-CIC-Oleate (logD 13,0).

Schlussfolgerungen: Während BDP überwiegend in inaktives Beclomethason umgewandelt wurde, lag Ciclesonid zu 74,2% als aktiver Metabolit vor. Fettsäure-Konjugate wurden sowohl für des-Ciclesonid wie auch für BUD gefunden. Die intrazelluläre Speicherung reversibler Fettsäure-Konjugate in der Lunge kann die lokale anti-entzündliche Aktivität verlängern, insbesondere im Fallen des sehr lipophilen des-Ciclesonid-Oleat.