Die Sphingosinkinase 1 ist in die Signaltransduktionswege muskarinischer M2-Rezeptoren integriert und an der Kontrolle peripherer Atemwege beteiligt

Von postganglionär parasympathischen Nervenfasern freigesetzt, ist Acetylcholin (ACh) in der Lage nach Interaktion mit muskarinischen M2- und M3-Acetylcholinrezeptoren (M2R, M3R) die luminale Weite der Atemwege zu regulieren. Die Signaltransduktionswege der muskarinischen Rezeptoren peripherer Atemwege sind weitgehend unbekannt. Ein möglicher Weg ist die an transfizierten Zellen gezeigte und durch muskarinische Rezeptoren vermittelte Aktivierung der Sphingosinkinase (SPHK) mit folgender Generierung des bioaktiven Sphingolipids Sphingosin 1-Phosphat (S1P). In der vorliegenden Arbeit wurde die mögliche Integration der SPHK1-Isoform in die cholinerge Regulation peripherer Atemwege unter Verwendung von Mäusen mit Defizienz für muskarinischen Rezeptorsubtypen (M3R-KO, M2R-KO) bzw. den korrespondierenden Wildtyp-Tieren untersucht. Die quantitative RT-PCR und Immunhistochemie zeigte in der peripheren Lunge von gendefizienten Mäusen wie korrespondierenden Wildtyp-Tieren das Vorhandensein und die identische Verteilung der SPHK. Die SPHK1-Immunreaktivität war in der glatten Muskulatur der Atemwege besonders ausgeprägt. Videomorphometrische Untersuchungen zeigten die funktionelle Integration der SPHK-Aktivierung in die Stimulation muskarinischer Rezeptoren, da in Wildtyp-Tieren die Reaktion auf Muskarin bei Blockade der SPHK1 durch die Inhibitoren D, L-threo-dihydrosphingosine (DHS) und N, N-dimethyl-sphingosine (DMS) reduziert war. Insbesondere die initiale Phase der Konstriktion war reduziert. Diese initiale Phase der Muskarin-induzierten Konstriktion war in M3R-KO Tieren bei SPHK-Blockade nahezu aufgehoben, während sie in M2R-KO Tieren unverändert blieb. Dies deutet in peripheren Atemwegen auf eine M2R-vermittelte Aktivierung der SPHK1 mit nachfolgender Verstärkung der initialen Phase der Konstriktion hin. Die Befunde zeigen ein potentielles neues Ziel pharmakologischer Intervention in der Behandlung von Erkrankungen wie COPD und Asthma.