Identifizierung der insulin-like growth factor (IGF)-II und Interferon (IFN)-Signalwege als therapeutische Zielstrukturen in der Hepatokarzinogenese

Eigene cDNA-Microarray Analysen des hepatozellulären Karzinoms (HCC; n=43) konnten eine Subtypisierung mit potentiell mechanistischer und therapeutischer Bedeutung ermitteln. Aufgrund dieser Daten charakterisieren sich 16,3% der HCCs durch die Überexpression von IGF-II, wohingegen in 65,0% der HCCs verstärkt die Expression von IFN-regulierten Genen nachweisbar ist (z.B. IFI35, IFI27 und ISG15). Die Überexpression von IGF-II geht einher mit verringerter Tumorzellapoptose und einer erniedrigten Anzahl Tumor-infiltrierender Lymphozyten. Alle im Microarray analysierten HCC-Zelllinien (HuH–7, HepG2 und Hep3B) exprimieren hohe Mengen an IGF-II und weisen sehr ähnliche Expressionsprofile wie die IGF-II positiven HCCs auf. Nach der Behandlung der HCC-Zellen mit IFN-γ ist eine hochsignifikante Reduktion der IGF-II Expression zu beobachten. Eine spezifische Inhibierung der IGF-II Expression in HuH–7 Zellen wurde mittels RNAinterference (RNAi) erzielt. Sowohl die transiente (mittels synthetischer dsRNA) als auch die stabile (mittels U6-Polymerase III Expressionsvektor) Inhibierung von IGF-II führte zu einer 80–95%igen Reduktion der IGF-II Transkriptmengen (real-time PCR). Die funktionellen Auswirkungen der IGF-II Inhibierung zeigten sich deutlich in einer signifikanten Reduktion der Zellvitalität (bis zu 60%; MTT-Assay) und der Proliferation (bis zu 20%; BrdU-ELISA).

Wir konnten zeigen, dass eine Subtypisierung von HCCs aufgrund der exklusiven Expression von IGF-II und IFN-regulierter Gene möglich ist. Die Interaktion des IGF-II- und IFN-Signalweges (IFN reduziert die IGF-II Expression) ist von therapeutischer Relevanz, da die effiziente Reduktion der IGF-II Expression spezifisch das Tumorzellwachstum beeinträchtigt.

Key words

Insulin-like Growth Factor-II - RNAinterference - hepatozelluläres Karzinom