Zusammenfassung
In den KORA- Surveys werden derzeit verschiedene Kandidatengene, die in Zusammenhang mit Typ 2
Diabetes, Herzinfarkt, Atherosklerose, Adipositas und anderen Erkrankungen stehen,
untersucht. Hierbei werden SNPs (Single Nucleotide Polymorphisms, Einzelbasenaustausche)
in verschiedenen Genen bei den Probanden der Querschnittstudie genotypisiert. Ferner
gewinnen Haplotypen an Bedeutung: Haplotypen sind Kombinationen von Allelen innerhalb
von bestimmten Abschnitten eines Chromosomenstrangs. Die Betrachtung solcher Haplotypen
in genetischen Assoziationsstudien ist oft effizienter als die Betrachtung der einzelnen
SNPs. Ein statistisches Problem ist hierbei die Rekonstruktion der Phaseninformation:
Bei der Genotypisierung werden nur die Allele (also die Ausprägungen) eines Individuums
an den SNPs bestimmt, jedoch nicht, welche Base auf welchem Chromosomenstrang angesiedelt
ist. Verschiedene statistische Haplotyp-Rekonstruktionsverfahren ermöglichen die Identifizierung
der wahrscheinlichsten Haplotypen. Dabei ist ein gewisser Prognosefehler unausweichlich.
Auch Genotypisierungsfehler können zur Unsicherheit in den Haplotypen beitragen. Dieser
Genotypfehler kann von Bedeutung werden, selbst wenn der Genotypfehler je SNP sehr
klein ist. Dies liegt daran, dass mehrere SNPs an den Haplotypen beteiligt sind. Ein
Ziel dieses Projekts ist die Quantifizierung der Haplotyp-Unsicherheiten bei Genen,
die in KORA untersucht wurden. Wir verwenden einerseits Computersimulationen basierend
auf den in den KORA- Probanden beobachteten Haplotypen und deren Häufigkeiten. Andererseits vergleichen
wir Ergebnisse mit Simulationen basierend auf mathematischen Modellen zur Evolution
(„coalecent models”). Diese Unsicherheiten in den Haplotypen können dazu führen, dass
vorhandene Assoziationen zwischen Gen und Erkrankung nicht gefunden werden, da die
Unsicherheit in den Haplotypen den Unterschied der Haplotyp-Häufigkeiten zwischen
Erkrankten und Nichterkrankten verwischt. Das Ausmaß dieses Problems und Lösungsmöglichkeiten
aufzuzeigen, ist das zweite Ziel dieses Projekts.
Abstract
In the KORA surveys, numerous candidate genes in the context of type 2 diabetes, myocardial
infarction, atherosclerosis or obesity are under investigation. Current focus is on
genotyping single nucleotide polymorphism (SNPs). Haplotypes are also of increasing
interest: haplotypes are combinations of alleles within a certain section of one chromosome.
Analysing haplotypes in genetic association studies is often more efficient than studying
the SNPs separately. A statistical problem in this context is the reconstruction of
the phase: genotyping the SNPs determines the alleles of an individual at one particular
locus of the DNA, but does not reveal which allele is located on which one of the
two chromosomes. This information is required when talking about haplotypes. There
are statistical approaches to identify the most likely two haplotypes of an individual
given the genotypes. However, a certain error in prognosis is unavoidable. There are
also errors in the genotypes. These errors are assumed to be small for one SNP but
can accumulate over the SNPs involved in one haplotype and thus can induce further
uncertainty in the haplotype. It is therefore the aim of our project to quantify the
uncertainties in the haplotypes particularly for genes investigated in the KORA surveys.
We conduct computer simulations based on the haplotypes and their frequencies observed
in the KORA individuals and compare the results with simulations based on mathematical
modelling of the evolutionary process (”coalescent models”). The uncertainties in
the haplotypes have an impact on the search for association between genes and disease:
an association may not be detected as the haplotype uncertainty obscures the haplotype
frequency differences between cases and controls. It is a further aim of our project
to elucidate the extent of this problem and to develop strategies for reducing it.
Schlüsselwörter
Haplotyp-Rekonstruktion
Key words
Haplotype reconstruction
Literatur
heid@gsf.de
