Themenkomplex VI: Barrett-Ösophagus

Definition des Barrett-Ösophagus Konsens Die Diagnose des Barrett-Ösophagus (BÖ) wird histologisch gestellt durch Nachweis von intestinalisiertem metaplastischen Zylinderepithel. Abhängig von der endoskopisch nachweisbaren Länge der Zylinderepithelmetaplasie im distalen Ösophagus unterscheidet man einen Long-Segment-Barrett-Ösophagus (LSB) (≥ 3 cm) und einen Short-Segment-Barrett-Ösophagus (SSB) (< 3 cm) (C). Kommentar Es bestand Konsens, dass zur Diagnosestellung eines BÖ der histologische Nachweis von intestinalisiertem metaplastischen Zylinderepithel (intestinale Metaplasie Typ III) erforderlich und gleichzeitig die endoskopische Längenangabe unverzichtbar ist 1 2. Dennoch können aufgrund des fokalen Auftretens von spezialisiertem Barrett-Epithel der endoskopische Verdachtsbefund und die histologische Bestätigung aufgrund von „sampling errors” differieren 3. Die willkürlich gewählte Länge von ≥ 3 cm für den LSB und &λτ 3 cm für den SSB wird beibehalten. Der mikroskopische Barrett-Ösophagus ist definiert als histopathologischer Nachweis von spezialisiertem Epithel bei unauffälliger Z-Linie. Davon abzugrenzen ist die intestinale Metaplasie der Kardiaschleimhaut, die mit einer H.-p.-Gastritis assoziiert ist und meist eine komplette intestinale Metaplasie (Typ I) darstellt 4.

Diagnose des BÖ Konsens Die Bestimmung des gastroösophagealen Überganges erfolgt endoskopisch und entspricht dem proximalen Ende der Magenfalten ohne Luftinsufflation und ohne Peristaltik (C). Kommentar Die Bestimmung des gastroösophagealen Überganges erfolgt endoskopisch. Die proximalen Magenfalten bestimmen dabei den gastroösophagealen Übergang. Dennoch ergeben sich Schwierigkeiten bei starker Peristaltik, schlecht sedierten Patienten oder bei großen axialen Hiatushernien 5. Bei Patienten mit GERD findet sich signifikant häufiger ein BÖ, weswegen diese Patienten zum Nachweis oder Ausschluss eines BÖ zumindest einmal in ihrer Krankengeschichte endoskopiert werden sollten. Lieberman fand ein 10fach höheres Risiko für einen Barrett-Ösophagus, wenn eine GERD mehr als 10 Jahre vorlag im Vergleich zu einer einjährigen Beschwerdesymptomatik 69. Da bereits geringgradige Veränderungen der Schleimhaut (Rötungen, „Zungen”) Ausdruck eines BÖ, einer Präkanzerose i. S. von intraepithelialen Neoplasien (IEN) oder ein Frühkarzinom sein können, sind Videoendoskope mit hoher Auflösung zur Erkennung dieser Läsionen empfehlenswert. Konsens Um einen BÖ zu diagnostizieren, sind Quadrantenbiopsien alle 1 - 2 cm innerhalb der vermuteten Barrett-Schleimhaut notwendig (B). Besteht der V.a. eine geringgradige intraepitheliale Neoplasie (IEN) in Kombination mit histologisch oder endoskopisch nachweisbaren regeneratorischen Veränderungen, sollte nach einer 4- bis 6-wöchigen Protonenpumpenhemmer(PPI)-Therapie eine Kontrollendoskopie mit nochmaliger Biopsie erfolgen (C). Die (Magnifikations-)Chromoendoskopie mit Methylenblau (MB) hat derzeit noch keinen Stellenwert für die Diagnosestellung des BÖ (B). Kommentar Die Anzahl der zu entnehmenden Biopsien, um einen BÖ initial zu diagnostizieren, ist bislang nicht definiert 1 10 11. Die Interobserver-Variation in der Diagnostik von IEN, insbesondere wenn es um die Beurteilung von geringgradigen IEN in regeneratorisch verändertem Gewebe geht, ist beträchtlich. Deswegen wird die Zweitmeinung eines auf diesem Gebiet erfahrenen Pathologen empfohlen 1214. Um die Beurteilung möglichst unter optimalen Bedingungen durchzuführen, sollte eine konsequente Therapie mit einem PPI für ca. 4 - 6 Wochen durchgeführt werden. Die Chromoendoskopie mit Methylenblau zeigte teils kontroverse Daten in der Detektion von intestinalisiertem Barrett-Epithel 1520. Konsens Eine Biopsie im Bereich des gastroösophagealen Übergangs bei unauffälliger Z-Linie bei Patienten mit Refluxbeschwerden ist nicht erforderlich (C). Bei einer Biopsie zur Diagnose des BÖ sollen gleichzeitig je zwei PEs aus Antrum und Korpus zur Evaluation einer Helicobacter-pylori(HP)-induzierten Gastritis entnommen werden (B). Kommentar Der Nachweis eines mikroskopischen BÖ hat derzeit keine klinische Relevanz, d. h., es ergibt sich daraus weder die Konsequenz einer Überwachung noch einer Therapie. Der HP-Status ist in einigen Fällen hilfreich zur Differenzierung zwischen SSB und intestinaler Metaplasie der Kardia, da sich HP signifikant weniger beim SSB fand als im Vergleich zur intestinalen Metaplasie der Kardia 2124. Außerdem ist bei einer PPI-Dauertherapie eine HP-Eradikation wegen der Verstärkung der Aktivität einer HP-Korpusgastritis zu diskutieren 25 26 (s. u.). Konsens Bei histologisch gesichertem BÖ sollten zum Screening von IEN zunächst alle makroskopisch suspekten Areale biopsiert werden. Anschließend sollte die Quadrantenbiopsie im Abstand von 1 - 2 cm mit einer Standardzange durchgeführt werden. Färbe- und Fluoreszenzverfahren zur Dysplasie-Detektion können derzeit für die Routine nicht empfohlen werden. Die Bürstenzytologie hat keinen Stellenwert (B). Die Durchflusszytometrie kann bei lokaler Verfügbarkeit eine sinnvolle Ergänzung darstellen (B). Kommentar Vor der Quadrantenbiopsie sollten makroskopisch suspekte Läsionen gezielt biopsiert werden. Biopsien in 1 cm Abstand in Analogie zum Seattle-Protokoll sind schwer praktikabel 27, umgekehrt besteht bei ≥ 2 cm Abstand das Risiko, dass bis zu 50 % der Karzinome nicht erfasst werden 28. Die Bürstenzytologie erlaubt keinen sicheren Nachweis von IEN 29 30. Die Färbung mit Methylenblau zur gezielten Detektion von IEN liefert teils kontroverse Daten 15 17. Zur Fluoreszenzendoskopie liegen bislang keine randomisierten Studien vor. Das Verfahren hat noch experimentellen Charakter 31. Reid 32 und Teodori 33 zeigten in Langzeitbeobachtungen (> 13 Jahre) bei Patienten mit BÖ, dass es mittels Flow-Zytometrie möglich ist, Risikopatienten zu definieren, die gehäuft eine IEN oder ein Karzinom zu entwickeln.

Endoskopischer Ultraschall (EUS) Konsens Der EUS hat zur initialen Diagnosestellung eines BÖ keinen Stellenwert. Beim histologischen Nachweis eines Karzinoms sollte zum Staging eine Endosonographie durchgeführt werden, wenn sich daraus eine klinische Relevanz ergibt. Beim Nachweis von IEN ist der Stellenwert des EUS nicht gesichert (C). Kommentar Bei der initialen Diagnosestellung des BÖ hat der EUS keinen Stellenwert. Der EUS mit 7,5 MHz eignet sich nicht, IEN von Frühkarzinomen zu unterscheiden, da eine sichere Differenzierung von hochgradigen IEN und Karzinomen nicht möglich war 34. Hochauflösende Ultraschallminisonden (≥ 20 MHz) tragen bei mukosalen Karzinomen möglicherweise zu einem besseren lokalen Staging der T-Kategorie bei 35. Bei der Frage nach pathologisch vergrößerten LK bleibt die EUS (7,5 MHz) jedoch die Methode der Wahl 36.

Indikatoren bzw. Risikofaktoren der Adenokarzinomentwicklung Konsens Der Nachweis einer IEN, ein langer BÖ, die Präsenz eines Ulkus sowie sichtbare Mukosaerhabenheiten stellen histologische bzw. endoskopische Indikatoren für ein Barrett-Adenokarzinom dar (B). Kommentar Der Nachweis einer IEN ist derzeit der einzige histologische Risikofaktor für die Entwicklung eines Barrett-Adenokarzinoms 37 38. Neben der Präsenz von IEN zum Diagnosezeitpunkt ist der Schweregrad der IEN für den weiteren Verlauf entscheidend 37. Sampliner wertete 4 Studien retrospektiv aus: Liegt keine IEN vor, traten im Zeitraum von 2,4 - 10 Jahren in 3 % Karzinome auf. Lagen geringgradige bzw. hochgradige IEN vor, stieg das Karzinomrisiko auf 18 bzw. 34 % im Zeitraum von 1,5 - 4,3 bzw. 0,2 - 4,3 Jahren. Der endoskopische Nachweis eines sehr langen Barrett-Ösophagus (&γτ 8 - 10 cm) wird in der Mehrzahl der Studien als Risikofaktor für ein Barrett-Adenokarzinom gesehen 373941. Das Barrett-Ulkus und die sichtbare „Nodularität” sind weitere endoskopische Risikofaktoren 39 42 43. Konsens Die Bestätigung bzw. der Nachweis einer IEN sollte durch die Zweitmeinung eines unabhängigen, auf diesem Gebiet sehr erfahrenen und möglichst externen Pathologen erfolgen (B). Eine solche Zweitbegutachtung soll auch für Fälle mit schwieriger Abgrenzung zwischen hochgradigen IEN und einem invasiven Karzinom durchgeführt werden (C). Bei Nachweis einer DNA-Aneuploidie und/oder einer erhöhten G2/M-Phase kann die Überwachung intensiviert werden (B). Der Nachweis von p53, HER2 u. a. ist Gegenstand klinischer Forschung und muss durch Langzeitbeobachtung besser evaluiert werden (B). Kommentar Reid zeigte, dass die Übereinstimmung von Pathologen für die Unterscheidung „hochgradige IEN/Karzinom” von „geringgradige IEN/unbestimmte IEN/keine IEN” bei über 87 % liegt, während die Entscheidung IEN „ja oder nein” nur 72 % Übereinstimmung fand 13. Die Empfehlung, bei der Diagnostik von IEN die Zweitmeinung eines Pathologen einzuholen, wurde ebenso in der Arbeitsgemeinschaft Gastroenterologische Pathologie der Deutschen Gesellschaft für Pathologie ausgesprochen 44. Mehrere Studien zeigen eine erhöhte Expression von p53 und HER2 für hochgradige IEN und Karzinom 45 46. Neuere Daten zeigen, dass selbst bei geringgradigen IEN und dem Nachweis von p53 ein erhöhtes Progressionsrisiko zu hochgradigen IEN bzw. Karzinom besteht 47.

Überwachung des BÖ Konsens Die Überwachung scheint für alle Patienten sinnvoll, bei denen eine operative oder endoskopische Therapie im Falle der Entdeckung eines Tumors möglich erscheint (B). Kommentar Bislang existieren nur retrospektive Studien, die einen Vorteil der regelmäßigen endoskopischen Überwachung beim BÖ belegen 4853. Die Kosten der Überwachung hängen von mehreren Faktoren, insbesondere von der Vergütung im jeweiligen Gesundheitssystem, ab. Soni et al. zeigten in ihrer Studie zur Kosten-Nutzen-Analyse des Screenings von Patienten mit Refluxerkrankung, dass im Vergleich zur Nichtdurchführung einer regelmäßigen Vorsorge eine „Screening-Endoskopie” pro gerettetem Lebensjahr 24 700 US-Dollar kostet. In einer englischen Studie wurden die Kosten für ein entdecktes Karzinom mit 15 000 (Männer) bzw. 42 000 engl. Pfund (Frauen) berechnet 54. Berechnungen für das deutsche Gesundheitssystem existieren nicht, dürften aber deutlich darunter liegen. „Gegner” der Überwachung argumentieren, dass ein Großteil der Patienten mit BÖ nicht am Karzinom, sondern an anderen Zweiterkrankungen stirbt 39 55. Diese Studien unterstreichen noch einmal die Wichtigkeit, nur solche Patienten zu überwachen, bei denen die Entdeckung von IEN eine klinische Konsequenz nach sich zieht. Obwohl das Barrett-Adenokarzinom in den letzten Jahren deutlich zugenommen hat, bleibt dennoch festzustellen, dass neue Studien die Inzidenz für Barrett-Adenokarzinome etwas geringer ansetzen als zunächst angenommen (entsprechend einer Inzidenz von 1/285 Patientenjahren) 56. Shaheen et al. zeigten, dass das Karzinomrisiko von Patienten mit BÖ aufgrund eines Publikationsbias überschätzt wird 57. Obwohl das genaue Karzinomrisiko nicht bekannt ist, vermuten Shaheen et al. nach diesen Ergebnissen, dass eine jährliche Karzinominzidenz von 0,5 % einer realistischen Schätzung entspricht. Unklar ist, ob es in den westlichen Ländern geographische Unterschiede gibt 58. Trotz des möglicherweise geringen Karzinomrisikos sollten unserer Meinung nach diese Patienten überwacht werden, wobei die Überwachungsintervalle eventuell neu definiert werden sollten. Dass die Überwachungsintervalle in größeren Abständen, z. B. alle 4 Jahre, ausreichend sein können, zeigt die Studie von Provenzale et al. 59. Basierend auf einem computergestützten Modell untersuchten die Autoren die Wertigkeit unterschiedlicher endoskopischer Überwachungsstrategien für Patienten mit BÖ in Abhängigkeit von der Karzinominzidenz. Für eine jährliche Karzinominzidenzrate von 0,2 % lautet nach diesen Daten die Empfehlung, keine endoskopische Überwachung durchzuführen. Bei einer Inzidenzrate von 1 % bzw. 0,5 % sollte unter Berücksichtigung der Kosten-Nutzen-Analyse eine endoskopische Überwachung im Abstand von zwei bzw. vier Jahren erfolgen. Die neuen Empfehlungen von 2002 des „American College of Gastroenterology” zur Überwachung bzw. Therapie von Patienten mit BÖ werden modifiziert übernommen 60. Konsens Überwachungsintervalle bzw. Therapieempfehlungen bei Patienten mit BÖ in Abhängigkeit vom IEN-Grad und der Länge des BÖ (C): Kommentar Beim Nichtvorhandensein von IEN wird zwischen LSB und SSB unterschieden, da das Karzinomrisiko beim SSB geringer ist als beim LSB 61. Eine Verlängerung der Überwachungsintervalle beim SSB ohne IEN scheint unter diesem Aspekt gerechtfertigt. Bei Patienten mit geringgradigen IEN in einer sichtbaren Erhabenheit (Nijhawan et al., 2000) empfehlen wir eine diagnostische ER. Das Vorhandensein einer hochgradigen IEN ist in etwa 40 % mit dem Vorhandensein von nicht sichtbaren Karzinomen assoziiert 62. Außerdem zeigte Weston an 15 Patienten mit unifokalen hochgradigen IEN, dass es im Verlauf von 3 Jahren in 53,3 % zu einem Progress (multifokale hochgradige IEN/Karzinom) kommt 63. Demgegenüber steht zwar die Arbeit von Schnell et al., die zeigt, dass nach 6 Jahren nur in 15 % Karzinome auftraten und das Vorhandensein eines Karzinoms das Überleben nicht beeinflusste 64. Zu dieser Arbeit muss jedoch kritisch angemerkt werden, dass bei 738 von 1099 untersuchten Patienten (67 %) mit BÖ eine geringgradige IEN diagnostiziert wurde. Dieser hohe Anteil an geringgradigen IEN in einem Kollektiv von Patienten mit BÖ ist bisher einmalig in der Literatur und lässt Zweifel an der richtigen histopathologischen Diagnose aufkommen. Treten hochgradige IEN multifokal auf, so ist das Karzinomrisiko zusätzlich erhöht 43. Ob eine sichere Differenzierung von hochgradigen IEN und Karzinom mittels Biopsietechnik („Seattle-Biopsy-Protocol”) möglich ist, wird kontrovers diskutiert 27 65. Aufgrund dieser Unsicherheit und des erhöhten Karzinomrisikos wird die Therapie der hochgradigen IEN in Analogie zum Frühkarzinom empfohlen.

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