Meta-Analysis of Inhaled Nitric Oxide in Premature Infants: An Update

Abstract

Introduction: The role of inhaled nitric oxide (iNO) in the treatment of severe hypoxemic respiratory failure of term neonates has been firmly established in several randomized trials. In contrast, the use of iNO in premature newborns has remained controversial. We performed a meta-analysis of five published randomized controlled trials involving a total of 808 infants below 34 weeks of gestation. Results: The rates of major intracranial hemorrhage (ICH) were similar in both groups (42 of 208 infants receiving iNO vs 52 of 185 controls, relative risk (RR) 0.72, 95 % confidence interval (CI) 0.50-1.02) as was the mortality rate (169 of 415 receiving iNO vs 155 of 393 controls, RR 1.03, 95 % CI 0.87-1.22). Of 415 infants receiving iNO, 188 infants were diagnosed as having chronic lung disease (CLD), compared to 215 of 393 control infants. The RR in favor of iNO was 0.83, 95 % CI 0.72-0.95, p = 0.0092. Treatment failure, defined as death or CLD was significantly reduced in the iNO group (iNO: 126 of 208 infants versus control: 139 of 185, RR in favor of iNO 0.81, 95 % CI 0.70-0.93, p = 0.0025). Conclusions: We conclude that the use of iNO may decrease the CLD and the combined endpoint CLD and mortality in preterm infants with hypoxemic respiratory failure. However, the most recent and by far largest study was terminated due to an increase in severe ICH. Therefore a cautious use of iNO in preterm infants at risk for ICH is mandatory. Further studies with appropriate neurodevelopmental follow-up need to elucidate if the reduction of CLD in very low birth weight infants is potentially associated with modifications in neurodevelopmental outcome.

Zusammenfassung

Einleitung: Die Rolle von inhalativem Stickstoffmonoxid (iNO) bei der Behandlung des schweren hypoxämischen Lungenversagens beim reifen Neugeborenen wurde durch mehrere randomisierte Studien klar etabliert. Im Gegensatz hierzu blieb die Anwendung von iNO bei Frühgeborenen kontrovers. Wir führten deshalb eine Metaanalyse von fünf randomisierten, kontrollierten Studien mit einer Gesamtzahl von 808 Frühgeborenen mit einem Gestationsalter von weniger als 34 Schwangerschaftswochen durch. Ergebnisse: Die Häufigkeit intrakranieller Blutungen (ICH) war in beiden Gruppen ähnlich (42 von 208 iNO-Kindern versus 52 von 185 Kontrollen, relatives Risiko (RR) 0,72, 95 % Konfidenzintervall (CI) 0,50-1,02) ebenso wie die Mortalität (169 von 415 iNO-Kindern versus 155 von 393 Kontrollen, RR 1,03, 95 % CI 0,87-1,22). Von 415 iNO-behandelten Kindern wurden 188 als chronische Lungenerkrankung (CLD) diagnostiziert, im Vergleich 215 bei 393 Kontrollen. Das RR zugunsten von iNO war 0,83, 95 % CI 0,72-0,95, p = 0,0092. Ein Therapieversagen definiert als Tod oder CLD war in der iNO-Gruppe signifikant seltener (iNO: 126 von 208 Kindern versus Kontrollen: 139 von 185, RR zugunsten von iNO 0,81, 95 % CI 0,70-0,93, p = 0,0025). Schlussfolgerung: Wir folgern aus diesen Daten, dass iNO sowohl die Häufigkeit von CLD als auch die des kombinierten Endpunkts Tod oder CLD bei Frühgeborenen mit hypoxämischem Lungenversagen reduziert. Allerdings wurde die letzte und bis dato größte Studie zu dieser Fragestellung wegen eines Anstiegs von schweren Hirnblutungen in der Behandlungsgruppe abgebrochen. Deshalb ist eine entsprechende Zurückhaltung bei der Anwendung von iNO bei Frühgeborenen dringend geboten. Zukünftige Studien mit angemessener Nachbeobachtungszeit entwicklungsneurologischer Parameter müssen die Frage beantworten, ob die Reduktion von CLD durch iNO bei Frühgeborenen mit einer Veränderung des entwicklungsneurologischen Outcomes verbunden ist.

Key words

chronic lung disease - hypoxemic respiratory failure - inhaled nitric oxide - intracranial hemorrhage - persistent pulmonary hypertension - premature infant

Schlüsselwörter

chronische Lungenerkrankung - hypoxämisches Lungenversagen - inhalatives Stickstoffmonoxid - intrakranielle Blutung - persistierende pulmonale Hypertension - Frühgeborenes

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