Zusammenfassung
Das Menkes-Syndrom (MIM 309400) ist eine X-rezessiv vererbte letal verlaufende Multisystemerkrankung des Kupferstoffwechsels. Das klinische Bild wird durch eine früh einsetzende neurologische Symptomatik mit Hypotonie und Krampfanfällen bestimmt, dem sich im Laufe des ersten Lebensjahres der pathognomonische Befund der Stahlwollehaare zugesellt. Pathogenetisch führt eine gestörte Cu-Aufnahme aus der Nahrung zur mangelhaften Synthese Cu-haltiger Enzyme und zu einer Kupferverarmung speziell des Gehirns. Die molekulare Basis liegt in einem ungenügenden Genprodukt des ATP7A Gens. Therapieansätze bestehen in der parenteralen Kupferzufuhr in Kombination mit einer Penicillamintherapie, wobei Letztere eine Cu-Überladung der Zellen verhindern soll. Diese Therapie ist allerdings kaum in der Lage, den Cu-Mangel im Gehirn zu normalisieren und setzt wegen der verzögerten Diagnosestellung auch meist erst dann ein, wenn der neurodegenerative Prozess bereits begonnen hat. Bei einem eigenen Patienten wurde nach Diagnosestellung mit 1 Jahr eine Cu-Histidin-Therapie subkutan über 12 Monate durchgeführt. Ungeachtet einer Normalisierung des verminderten Serum-Cu und des Coeruloplasmins konnte eine neurologische Verbesserung nicht erzielt werden und der Patient verstarb im Alter von 2 Jahren. Die molekulare Analyse ergab eine vollständige Deletion des Exon 15 des ATP7A-Gens. Mittels quantitativer PCR ließ sich der Heterozygotenstatus bei der Mutter nachweisen, bei der mütterlichen Großmutter und weiteren weiblichen Verwandten dagegen ausschließen. Bisherige Erfahrungen zeigen namentlich bei größeren Deletionen eine infauste Prognose, so dass eine supportive Therapie namentlich bei spätem Therapiebeginn sorgfältig abzuwägen ist. Mehr Einblick in den Cu-Stoffwechsel und in mögliche alternative Cu-Transportwege, frühzeitiger Therapiebeginn womöglich ab Geburt scheinen derzeit noch Voraussetzung für eine quoad sanationem aussichtsreiche Therapie zu sein.
Abstract
Menkes' disease is a rare X-linked multisystemic lethal disorder of copper transport metabolism. Failure of synthesis of several copper enzymes explains most of the clinical features, which were characterised by neurodegenerative symptoms and connective tissue manifestations. Most cases are still prone to rapidly progressive cerebral degeneration and early death in the first few years. Since CNS-dysfunction usually preceeds development of the pathognomonic “steely” hair, delay of clinical diagnosis and onset of therapeutic intervention precludes longlasting neurological benefit. This is particularly true for patients with large deletions or severe truncations of the responsible ATP7A gene. We report on our own experience with a patient, who was diagnosed to be affected by Menkes' syndrome at the age of one year, due to the specific hair texture and biochemical abnormalities. Molecular investigation revealed a total deletion of exon 15 of the ATP7A gene. Heterozygosity was confirmed by means of real-time PCR in the child's mother, but could be excluded in the grandmother and other female relatives at risk. Therapeutic support with subcutaneous injection of copper-histidinate normalised diminished copper and coeruloplasmin serum levels, but was unable to influence the clinical course and to prevent the fatal outcome at the age of two years. This observation is in line with the experience of the literature claiming that currently available medication will hardly be able to normalise brain copper levels. However, observations of clinical variants of Menkes' disease with quite a different outcome and, more importantly, emerging of alternative copper transport pathways might still justify this time-limited therapeutic intervention.
Schlüsselwörter
Menkes-Syndrom - ATP7A-Gen - quantitativer Heterozygotentest - Kupfer-Histidin
Key words
Menkes' disease - ATP7A gene deletion - test for heterozygosity by real-time PCR
Literatur
o.rittinger@salk.at
