50 Jahre MEN 1, 1954-2004

Spectabilität,

Sehr geehrter Herr Professor Röher,
Sehr geehrter Herr Professor Knoefel,

„50 Jahre MEN 1”. Ich beginne mit einer Fallvorstellung. Ich stelle Ihnen einen 46-jährigen männlichen Patienten vor, der mit der Diagnose eines primären Hyperparathyreoidismus (pHPT), d. h. einer Nebenschilddrüsenüberfunktion, stationär aufgenommen wurde. Dieser Erkrankung entsprechend waren die Laborparameter Serum-Kalzium und Parathormon erhöht und die Symptomatik mit Nierensteinen und Müdigkeit passend. Die Familienanamnese des Patienten war unauffällig. In seiner eigenen Vorgeschichte war auffällig, dass bei ihm einige Jahre zuvor 51 kutane Lipome entfernt worden waren. Die präoperative Sesta-MIBI-Szintigraphie zeigte Herdbefunde am Hals rechts und links. Es wurde daher eine offene zervikale Vierdrüsenexploration vorgenommen und bei Hyperplasie aller Drüsen eine subtotale Resektion durchgeführt. Postoperativ fielen das Kalzium und das Parathormon in den Normbereich ab, der Patient war somit biochemisch geheilt. An dieser Stelle hätten wir die Behandlung beenden können, aber die Vorgeschichte mit den 51 Lipomen hat uns doch beschäftigt, und wir haben daher noch einige Zusatzuntersuchungen durchgeführt. Hierbei fanden sich ein kleiner Pankreastumor, ein kleiner Nebennierentumor und ein prolaktinproduzierender Hypophysentumor, ein so genanntes Prolaktinom. Der neuroendokrine Marker Chromogranin war im Serum ebenfalls erhöht. Zusammengefasst hatte dieser Patient also eine 4-Drüsenhyperplasie der Nebenschilddrüsen, einen (wahrscheinlich) neuroendokrinen Pankreastumor, einen Nebennierentumor, einen Hypophysentumor und multiple kutane Lipome. Handelt es sich hierbei nun um eine bloße Koinzidenz von Einzelbeobachtungen oder hängen diese Erkrankungen möglicherweise alle zusammen? Nun, sie hängen zusammen und um das zu erklären, gehen wir mehr als einhundert Jahre in die Vergangenheit zurück.

Die Geschichte beginnt in typischer Weise mit einer Beobachtung. Im Jahre 1903 beschrieb der Wiener Pathologe Jakob Erdheim [1] anlässlich einer Autopsie die Koinzidenz einer Akromegalie bei Hypophysentumor mit einer Mehrdrüsenhyperplasie der Nebenschilddrüsen. In den darauf folgenden Jahren der ersten Hälfte des 20. Jahrhunderts wurden an verschiedenen Orten, u. a. Paris, Stockholm, Boston, Baltimore und Bristol weitere Patienten identifiziert, die eine Kombination aus Tumoren der Hypophyse, der Nebenschilddrüsen und der Inselzellen des Pankreas aufwiesen. Diese Berichte waren allesamt Einzelfalldarstellungen und erregten in ihrer Zeit keine besondere Aufmerksamkeit, genauso wenig wie eine Arbeit der Züricher Pathologen Rossier und Dressler [2], die eine „familiäre Erkrankung der innersekretorischen Drüsen mit Ulkuskrankheit” beschrieben. Im Jahre 1953 machten sich dann der Endokrinologe Underdahl, der Pathologe Woolner und der Chirurg Black aus der Mayo-Klinik in Rochester daran, die bisherigen Fälle aus der Literatur zusammenzutragen [3]. Zu den in der Literatur gefundenen 14 Patienten fügten sie 8 eigene hinzu. Es war die größte Sammlung ihrer Zeit. Underdahl, Black und Woolner berichteten sehr exakt und ausführlich über diese Fälle, und sie prägten den noch lange Zeit gebräuchlichen Ausdruck der multiplen endokrinen Adenomatose (MEA), aber es handelte sich ausschließlich um Einzelpatienten und daher war ihre Beschreibung unvollständig und die entscheidende Beobachtung entging ihnen.

Diese machte ein Jahr später Paul Wermer (1898-1975), ein amerikanischer Internist vom Presbyterian Hospital der Columbia-Universität New York (Abb. [1]). Er veröffentlichte im März 1954 eine eigene Serie von nur 5 Patienten unter dem Titel „Genetic aspects of adenomatosis of endocrine glands” [4]. Dieser Titel ist, zumindest aus heutiger Sicht, eine glatte Übertreibung, denn über die genetischen Aspekte dieser Erkrankung konnte Paul Wermer eigentlich gar nichts sagen. Das Einzige was er sagen konnte, war, dass es solche genetischen Aspekte geben muss, denn seine 5 Patienten stammten alle aus der gleichen Familie. Dies war die entscheidende Beobachtung, die allen anderen zuvor entgangen war. Wermers Schlussfolgerung, dass das gesuchte Gen ein dominantes Gen mit hoher Penetranz sein muss, ist im Grunde genommen nicht ganz korrekt, zumindest nicht im strengen Mendelschen Sinne, aber dennoch reicht diese Beobachtung aus, das Syndrom der Multiplen Endokrinen Neoplasie Typ 1, wie wir es heute nennen, in den richtigen Kontext, nämlich den einer familiären Tumorerkrankung einzuordnen. Dies ist die Geburtsstunde von MEN 1, das Paul Wermer zu Ehren lange Zeit auch als „Wermer-Syndrom” bezeichnet wurde.

Abb. 1 Paul Wermer, amerikanischer Internist (1898- 1975), Medizinische Klinik, Columbia Universität, Presbyterian Hospital, New York. Quelle: Welbourn RB. The History of Endocrine Surgery. Praeger, New York, Westport, Conneticut, London 1990; p 282.

Mit Wermers Entdeckung waren in den Folgejahren nun strukturierte und systematische klinische Beobachtungen dieser sehr besonderen Patientengruppe möglich. Die Beschreibung und die Zuordnung zum MEN 1-Syndrom waren damals allerdings rein deskriptiv. Zusätzlich wurden in diesen Jahren weitere Tumorentitäten beschrieben und abgegrenzt, die sowohl sporadisch, als auch MEN 1-assoziiert vorkommen können, u. a. das Gastrinom (1955), das VIPom (1958), das Glucagonom (1966) und das Thymuskarzinoid (1972).

Aber die Suche nach dem ursächlichen Gendefekt hatte bereits begonnen. Einen ersten wichtigen Erfolg auf diesem Weg erzielte die Schwedin Catharina Larsson aus dem Karolinska Hospital in Stockholm. Ihr gelang durch genetische Analyse zweier Brüder, die beide an einem Insulinom erkrankt waren, die Lokalisation des gesuchten Gens auf den langen Arm von Chromosom 11 in die Region 13 (11q13). Die entsprechende Arbeit erschien 1988 in Nature [5]. Als Mechanismus der Tumorentstehung war zu diesem Zeitpunkt bereits die so genannte „two hit” Hypothese von Knudson bekannt. Sie beschreibt die Entstehung eines Tumors durch sequenzielle Ausschaltung beider Allele eines Tumorsuppressorgens in einer Körperzelle: (1) Das eine Allel muss durch Vererbung oder Keimbahnneumutation bereits in einer fehlerhaften Form vorliegen. (2) Geht nun auch das zweite, das gesunde Allel, durch eine somatische Mutation, meist in Form des Verlustes eines größeren Chromosomenanteils verloren, hat die betroffene Körperzelle kein funktionierendes Allel mehr und transformiert sich zu einer Tumorzelle. Sie ist für das entsprechende Gen dann nicht mehr heterozygot, sondern hemizygot, man spricht von einem loss of heterozygosity (LoH).

Mit der Lokalisierung des MEN 1-Gens begann nun die Zeit der indirekten Genanalyse. Man spricht auch von Linkage- oder Kopplungsanalyse. Dies bedeutet die Untersuchung bestimmter genetischer Marker bei einem Individuum aus einer betroffenen Familie. Für dieses Individuum kann dann mit hoher Wahrscheinlichkeit vorhergesagt werden, ob es selbst von der Erkrankung betroffen ist oder nicht. Als Marker wurden so genannte „small tandem repeats” verwendet, kleine repetitive DNA-Abschnitte, die den MEN 1-Lokus flankieren, für sich genommen aber keine genetische Information enthalten. Vorraussetzung für eine solche Kopplungsanalyse ist aber, dass man mehrere Familienmitglieder zum Vergleich hat. Sie ist nicht anwendbar für Einzelpersonen ohne Familie und sie kann die Mechanismen der Tumorentstehung nicht erklären.

Die Identifikation des Gens selbst gelang 1997 einer Arbeitsgruppe vom National Institute of Health (NIH) in Bethesda, Maryland, USA. Erstautor des in Science erschienenen Artikels ist Setthara C. Chandrasekharappa [6]. Das Gen besteht aus 10 Exons und kodiert ein aus 610 Aminosäuren bestehendes Molekül, das man seitdem Menin(-Protein) nennt. Dieses Menin-Protein stellte seine Entdecker vor neue Rätsel, denn es war mit anderen, bislang bekannten Proteinen nicht strukturverwandt und seine Funktion war zunächst völlig unklar. Die einzigen bekannten Strukturen innerhalb des Moleküls waren zwei so genannte Kernlokalisationssignale, die eine Einschleusung des Moleküls in den Zellkern bewirken, und zwei so genannte Leukin-Zipper, das sind reißverschlussartig wirkende Aminosäurenstrukturen, die eine Bindung an die DNA ermöglichen. Wir wissen heute, dass Menin-Orthologe, d. h. Menin-ähnliche Gene auch bei der Maus, der Ratte, dem Zebrafisch und der Drosophila existieren. Dies ist ein Hinweis dafür, dass das Menin-Protein entwicklungsgeschichtlich sehr alt ist und wahrscheinlich fundamentale Funktionen haben muss.

Mit der Entdeckung des Menin-Gens begann die Zeit der individuellen Genanalyse, wie sie bei anderen familiären Erkrankungen, z. B. MEN 2, bereits sehr erfolgreich etabliert war. Heute sind mehr als 300 verschiedene Menin-Mutationen bekannt und publiziert. Allerdings hat sich eine Genotyp-Phänotyp-Korrelation, die für die individuelle Risikoabschätzung notwendig wäre, dabei bis heute nicht gezeigt. MEN 1 unterscheidet sich somit fundamental von MEN 2, wo im so genannten RET-Protoonkogen nur wenige hot spots, d. h. Orte mit häufigen und typischen Mutationen auftreten, die dann auch mit typischen Phänotypen und Krankheitsverläufen assoziiert sind.

Auch bei unserem Patienten haben wir eine Sequenzierung des MEN 1-Gens aus peripheren Leukozyten durchgeführt. Wie erwartet fand sich eine Mutation, in diesem Fall eine Punktmutation in Exon 10, Codon 460, CGA → TAG, und somit der Ersatz der Aminosäure Arginin durch ein Stopp-Signal. Man spricht von einer Nonsense-Mutation. Sie bedeutet einen vorzeitigen Abbruch der Proteinsynthese.

Wenn man die Funktion eines unbekannten Proteins verstehen will, ist es notwendig, seine Bindungs- und Interaktionspartner zu identifizieren. Beim Menin kennt man heute eine ganze Reihe solcher Bindungspartner, u. a. JunD, NF-kappa-B und Smad3. Wir wissen weiterhin, dass Menin eine GTPase-Aktivität besitzt, d. h. in der Lage ist, Guanosintriphoshat zu spalten. Mit Hilfe seiner Kofaktoren und Bindungspartner greift Menin regulierend in die Transkription und die Apoptose ein. Es spielt eine Rolle in der Zellwachstumsregulation, der Zellzykluskontrolle und der Synapsenplastizität [7] (Abb. [2]). Die Grundlagenforschung wird in den nächsten Jahren sicherlich weiteres Licht in diese komplexen Abläufe hineinbringen. Ich möchte mich an dieser Stelle aber wieder den klinischen Problemen dieser Erkrankung zuwenden.

Abb. 2 Interaktionspartner von Menin. Modifiziert nach Poisson A, Zablewska B, Gaudray P. Menin interacting proteins as clues toward the understanding of multiple endocrine neoplasia type 1. Cancer Lett 2003; 189: 1-10.

Die Häufigkeit des MEN 1-Syndroms wird heute mit 0,2-2 pro 100 000 Einwohner geschätzt. Die Diagnose wird sicherlich in einigen Fällen, insbesondere bei monosymptomatischen Verläufen, nicht gestellt. Die Häufigkeitsverteilung der beteiligten Tumoren ist in Tab. [1] aufgeführt:

Tab. 1 Häufigkeitsverteilung von MEN 1-assoziierten Tumoren 7 Tumor % bei MEN 1 Nebenschilddrüsentumoren 87-97 % pankreatische Inselzelltumoren 32-75 % Hypophysenvorderlappentumoren 16-40 % Nebennierenrindentumoren 5-30 % NET* (Thymus, Bronchus, Magen, ...) 4-7 % Lipome 1-34 % Kollagenome 1-72 % Angiofibrome 1-88 % Ependymome selten *NET = neuroendokrine Tumoren

Das Vorgehen bei diesen Tumoren ist sehr differenziert, in den meisten Fällen chirurgisch bzw. neurochirurgisch, manchmal medikamentös und manchmal auch abwartend [8]. Ein pHPT, sei er nun sporadisch oder MEN 1-assoziiert, muss in der Regel operiert werden. Standardverfahren beim MEN 1-Syndrom ist eine offene Vierdrüsenexploration mit subtotaler Nebenschilddrüsenresektion, bzw. totaler Parathyreoidektomie mit Autotransplantation von wenig Gewebe in die Unterarmmuskulatur. Immer sollte eine zervikale Thymektomie angeschlossen werden, einerseits um akzessorisches Nebenschilddrüsengewebe zu erfassen, andererseits, um einem Thymuskarzinoid vorzubeugen. Dies ist interessanterweise die einzige bislang durchgeführte prophylaktische Maßnahme bei MEN 1. Hypophysentumoren, in erster Linie Prolaktinome, werden entweder mit Dopaminagonisten medikamentös behandelt oder, wenn sie sehr groß sind, operiert. Neuroendokrine Tumoren des Gastrointestinaltraktes und des Bronchialsystems, früher auch als Karzinoide bezeichnet, sollten, wo immer möglich, operiert werden. Bei den Nebennierentumoren ist das Vorgehen sehr variabel in Abhängigkeit von Größe, Progredienz, Hormonproduktion, Bilateralität und Malignitätsverdacht.

Die schwierigste Entscheidung ist bei den neuroendokrinen Tumoren des Pankreas zu treffen, die bei 32-75 % der Patienten auftreten. Diese Tumoren sind dadurch gekennzeichnet, dass sie in der Regel in Form multipler Mikro- und Makroadenome auftreten. Wir selbst haben bei einem Patienten nach vollständiger histologischer Aufarbeitung des resezierten Pankreas 38 einzelne Tumoren gefunden. Immunhistochemisch sind diese Tumoren in 50-75 % multihormonell. Allerdings dominiert klinisch meist die Ausschüttung eines einzelnen Hormons. Entsprechend werden diese Tumoren in der Regel als Gastrinome, Insulinome, Glukagonome, VIPome, PPome oder Ähnliches diagnostiziert. Bei all diesen Tumoren ist grundsätzlich ein malignes Potenzial vorhanden, d. h. sie können vor allem in die Leber hinein metastasieren. Eine sehr gute Übersicht über diese komplexe Problematik stammt von Goran Åkerström von der Klinik für Endokrine Chirurgie in Uppsala, Schweden [9].

Eine Behandlung dieser Pankreastumoren ist in allererster Linie nur chirurgisch möglich. Die Therapie muss dabei sehr differenziert sein. Sie muss das allgemeine Risiko von Pankreaseingriffen berücksichtigen und sie muss einen Kompromiss finden zwischen einer ausreichenden Eingriffsradikalität und Rezidivprophylaxe einerseits und der Vermeidung eines schwer einstellbaren Diabetes mellitus bei kompletter Pankreatektomie andererseits. Unter den vielen Möglichkeiten möchte ich die folgenden häufig angewandten Operationstypen näher erörtern:

Enukleationen, die auch bei multiplen Tumoren durchgeführt werden können. Dieses Verfahren ist sicher das parenchymsparendste und funktionserhaltendste von allen, es hat aber auch das größte Rezidivrisiko. Es ist anwendbar bei gutartigen Tumoren ohne Hormonproduktion und gegebenenfalls bei Insulinomen und Glukagonomen. Die erweiterte Pankreaslinksresektion mit Enukleation weiterer Tumoren aus dem Pankreaskopf, die heute die wahrscheinlich etablierteste Operationsform bei MEN 1 darstellt. Bei MEN 1-assoziierten Gastrinomen ist zusätzlich eine Duodenotomie mit Resektion der in der Mukosa gelegenen Tumoren erforderlich. Die subtotale Duodenopankreatektomie nach Whipple, die ihre wesentliche Bedeutung in der Therapie des exokrinen Pankreaskopfkarzinoms hat, ist bei spezieller Indikation, v. a. bei multiplen Gastrinomen eine Therapieoption. In besonderen Fällen, wie z. B. bei Rezidiven nach vorangegangener Operation und bei sehr großen Tumoren, kann auch einmal eine totale Pankreatektomie, dann allerdings unter Inkaufnahme eines Diabetes mellitus, notwendig sein.

Das MEN 1-Syndrom ist keine häufige Erkrankung und erst recht keine Volkskrankheit. Aufgrund seines komplexen genetischen Hintergrundes und des hohen Anspruches, den das MEN 1-Syndrom an den behandelnden Arzt sowohl in intellektueller als auch in technischer Hinsicht stellt, ist es aber heute die Königsdisziplin der endokrinen Chirurgie.

Obwohl wir in den vergangenen 50 Jahren große Fortschritte gemacht haben, sind viele Fragen zum MEN 1-Syndrom noch offen und viele Probleme ungelöst: eine Genotyp-Phänotyp-Korrelation ist nicht erkennbar und wahrscheinlich gibt es sie gar nicht. Bislang noch nicht bekannte Kofaktoren müssen für die große klinische Variabilität des MEN 1-Syndroms verantwortlich sein. Da auch innerhalb einer Familie bei gleicher Mutation völlig unterschiedliche Verlaufsformen vorkommen können, sind rationale Screeningmaßnahmen sehr schwierig und prophylaktische Verfahren, wie sie beim MEN 2-Syndrom bereits sehr erfolgreich etabliert sind, bei MEN 1 noch kaum untersucht. Hier bietet sich ein weites Feld für künftige Forschungen und Antrittsvorlesungen.

Sehr geehrte Damen und Herren, an dieser Stelle darf ich mich herzlich bei Herrn Professor Röher bedanken, dem ich meine gesamte klinische und wissenschaftliche Ausbildung verdanke und der meine Habilitation zu jedem Zeitpunkt unterstützt hat. Ich bedanke mich außerdem bei meinen Freunden und heutigen Gästen aus Uppsala in Schweden. Ich habe am Labor der dortigen Klinik für endokrine Chirurgie unter Anleitung von Herrn Professor Goran Åkerstrom, Dr. Per Hellman und Dr. Gunnar Westin den experimentellen Teil meiner Habilitation erarbeiten können. Ihnen allen meinen herzlichsten Dank.

Meine Damen und Herren, ich danke für Ihre Aufmerksamkeit.

Literatur

• 1 Erdheim J. Zur normalen und pathologischen Histologie der Glandula thyreoidea, parathyreoidea und Hypophysis.  Beitrag zur pathologischen Anatomie und zur allgemeinen Pathologie. 1903;  33 158-236
• 2 Rossier P H, Dressler M. Familiäre Erkrankung innersekretorischer Drüsen, kombiniert mit Ulcuskrankheit.  Schweizer Med Wochenschr. 1939;  43 985-990
• 3 Black L O, Woolner L B, Black B M. Multiple endocrine adenomas: report of 8 cases in which the parathyroids, pituitary and pancreatic islets were involved.  J Clin Endocrinol Metab. 1953;  13 20-47
• 4 Wermer P. Genetic aspects of adenomatosis of endocrine glands.  Am J Med. 1954;  16 363-371
• 5 Larsson C, Skogseid B, Oberg K, Nakamura Y, Nordenskjold M. Multiple endocrine neoplasia type 1 gene maps to chromosome 11 and is lost in insulinoma.  Nature. 1988;  332 85-87
• 6 Chandrasekharappa S C, Guru S C, Manickam P. et al . Positional cloning of the gene for multiple endocrine neoplasia-type 1.  Science. 1997;  276 404-407
• 7 Poisson A, Zablewska B, Gaudray P. Menin interacting proteins as clues toward the understanding of multiple endocrine neoplasia type 1.  Cancer Lett. 2003;  189 1-10
• 8 Röher H D, Branscheid D. Multiple endokrine Neoplasien - MEN Typ I und II in klinischer Erscheinung, diagnostischer und chirurgisch-therapeutischer Strategie [Multiple endocrine neoplasias - MEN type I and II - the clinical picture, diagnostic and surgical-therapeutic strategy].  Chirurg. 1986;  57 533-540
• 9 Åkerstrom G, Hessman O, Skogseid B. Timing and extent of surgery in symptomatic and asymptomatic neuroendocrine tumors of the pancreas in MEN 1.  Langenbecks Arch Surg. 2002;  386 558-569