Störungen der O-Glykosylierung führen zu Muskeldystrophie und Gehirnfehlbildungen

Die bisher bekannten kongenitalen Defekte der Glykosylierung (CDG) betrafen in der Regel die posttranslationale Modifizierung von Proteinen durch N-Glykosylierung. Kürzlich wurden nun Störungen der beim Menschen selteneren Form der O-Glykosylierung, speziell der O-Mannosylierung, mit einer Reihe von Syndromen in Verbindung gebracht, die neben einer Muskeldystrophie mit schweren Gehirnfehlbildungen assoziiert sind. Mutationen im POMT1-Gen (OMIM 607423), dessen Produkt O-Mannosyltransferase den ersten Schritt der O-Mannosylierung katalysiert, wurden bei Patienten mit Walker-Warburg-Syndrom (WWS) gefunden. Mutationen des POMGnT1-Gens (OMIM 606822), der den zweiten Schritt katalysiert, finden sich bei Patienten mit Muscle-Eye-Brain-Disease (MEB). Zusätzlich wurden Mutationen dieses Genes bei Patienten mit einer schweren Form der Fukuyama Congenitale Muskeldystrophie (FCMD) sowie milderen Formen von Walker-Warburg-Syndrom (WWS) gefunden. Gemeinsame Symptome dieser Syndrome sind eine kongenitale Muskeldystrophie, Fehlbildungen des Auges und des Gehirns. Die kraniale Bildgebung zeigt eine Cobblestone-Lissenzephalie (Lissenzephalie Typ II), bei der eine glatte Gehirnoberfläche mit Pachygyrie, aber auch Areale mit Polymikrogyrie zu beobachten sind. In schweren Fällen kann auch ein Hydrozephalus auftreten. Das Kleinhirn kann Zysten aufweisen und auch wie der Hirnstamm hypoplastisch sein. Die Gehirnfehlbildungen sind die Folge einer Migrationsstörung neuraler Vorläuferzellen. Die Patienten sind häufig schwer mental retardiert, zeigen eine muskuläre Hypotonie und entwickeln häufig epileptische Anfälle.

Wir präsentieren die klinische und genetische Evaluation von Patienten mit charakteristischen Symptomen von WWS und MEB mit Muskeldystrophie und Lissenzephalie, bei denen wir neue Mutationen in den oben beschriebenen Genen nachweisen konnten.