Die aortale Hypokontraktilität zirrhotischer Ratten ist durch eine reduzierte RhoA-Aktivierung bedingt, die nicht auf eine Herunterregulation Rezeptor-assoziierter G-Proteine zurückzuführen ist

Hintergrund: Bei der Zirrhose besteht eine vaskuläre Hypokontraktilität für Katecholamine. a1-Adrenozeptor-Agonisten können über eine Aktivierung von G-Proteinen (Gq/11,12,13) zur Aktivierung von RhoA und konsekutiv zur Kontraktion führen. Bislang unbekannt ist, ob eventuell ein Defekt in diesem Signalweg für die aortale Hypokontraktilität bei Zirrhose verantwortlich ist. Methoden: Durch Western-Blot-Analyse wurde die aortale Expression von RhoA und Gq/11,12 und 13 bei Sham-operierten Ratten und Ratten mit sekundär biliärer Leberzirrhose (BDL) untersucht. Über RhoA-Pull-Down-Assays mit Sepharose-gekoppeltem GST-Rhotekin wurde bei beiden Gruppen die aortale RhoA-Aktivierung nach Stimulation mit Methoxamin bestimmt. Im Organbad wurden Konzentrations-Wirkungs-Kurven für den Rho-Kinase-Inhibitor Y–27532 an Methoxamin-kontrahierten (10–5 M) Aorten-Ringen von Sham-Ratten und BDL-Ratten aufgenommen. Ergebnisse: Aorten-Ringe von BDL-Ratten zeigten im Vergleich zu Sham-Ratten eine Hypokontraktilität gegenüber Methoxamin (Sham 1,31±0,17g, BDL 0,64±0,08g; P=0,001). Die aortale Expression von Gq/11, G12 und die von G13 war in beiden Gruppen gleich. Die Expression von RhoA in Aorten von BDL-Ratten war ebenfalls unverändert. Die Methoxamin-stimulierte Aktivierung von RhoA hingegen war in den Aorten von BDL-Ratten deutlich geringer als in Aorten von Sham-Ratten. Methoxamin-vorkontrahierte Aorten-Ringe liessen sich durch den Rho-Kinase-Inhibitor Y–27623 vollständig relaxieren, dabei zeigten Aorten-Ringe zirrhotischer Ratten eine erhöhte Sensitivität gegenüber Y–27632 (pEC50 Sham –6,40±0,11, BDL –6,79±0,07; P=0,016), die sich in einer signifikanten Linksverschiebung der Konzentrations-Wirkungs-Kurven des Rho-Kinase-Inhibitors äusserte. Diskussion: Die abgeschwächte Agonisten-stimulierte RhoA-Aktivierung und konsekutiv verminderte Rho-Kinase-Aktivität könnte die aortale Hypokontraktilität von zirrhotischer Ratten erklären. Da die verminderte Aktivierbarkeit von RhoA weder durch verringerte RhoA-Expression noch durch Herunterregulation der RhoA-aktivierenden heterotrimeren G-Proteine zu Stande kommt, ist sie möglicherweise durch rezeptorabhängige Mechanismen oder eine abnorme Aktivität RhoA-regulierender Faktoren zu erklären.

Schlüsselwörter

Rho/Rho-Kinase-Signalweg - Zirrhose - splanchnische Hypokontraktilität