Die Transplantation von Hepatozyten in die Leber induziert die Aktivierung von hepatischen Sternzellen sowie die Genexpression von Wachstumsfaktoren, Matrix-Metalloproteasen und deren Inhibitoren

Die erfolgreiche Integration transplantierter Zellen in der Leber ist abhängig von Interaktionen mit nativen Kupffer-Zellen sowie dem sinusoidalen Endothel. Um zu untersuchen, ob auch hepatische Sternzellen (HSC) eine aktive Rolle bei der Eingliederung transplantierter Zellen in den Gewebeverband spielen, wurden F344 Ratten-Hepatozyten in syngene, DPPIV-defiziente Empfängertiere transplantiert. Wir konnten mittels kombinierter DPPIV-Histochemie und Immunfärbungen zeigen, dass die Zelltransplantation zu einer Induktion der HSC-Aktivierung führt, die mit einem Maximum nach 3 Tagen vermehrt Desmin jedoch nicht α-SMA exprimieren und in unmittelbarer räumlicher Nachbarschaft zu Kupffer-Zellen und transplantierten Hepatozyten liegen. Um zu untersuchen, ob HSC die Zellintegration direkt beeinflussen können, haben wir die nativen HSC zunächst mittels CCl₄-induzierter toxischer Leberschädigung aktiviert und daraufhin mittels Gliotoxin vermindert. Die morphometrische Analyse integrierter Hepatozyten in der Empfängerleber ergab geringere Zellzahlen in Gliotoxin-behandelten Ratten, als in Kontroll-Tieren (5,6±0,8×10⁵ versus 8.8±1.3×10⁵ transplantierte Zellen pro cm³, p<0.05). Weitere Untersuchungen haben gezeigt, dass HSC durch die Zelltransplantation bereits frühzeitig beeinflusst werden: Die RT-PCR Analyse von Empfängerlebern ergab eine erhöhte mRNA Expression der HSC modulierenden Wachstumsfaktoren bFGF, TGF-ß1 und VEGF sowie des Hepatozyten-Wachstumsfaktors HGF innerhalb weniger Stunden. Weiterhin führte die Zelltransplantation frühzeitig zur vermehrten Genexpression der Kollagen-degradierenden Matrix-Metalloproteasen (MMP) –13 und –14, sowie der Gelatinase MMP–9 nach 6 Stunden und darüber hinaus. Außerdem stieg die Expression des MMP-Inhibitors TIMP–1 innerhalb einer Stunde nach Zelltransplantation an und persistierte bis zu 3 Tagen. Diese Ergebnisse zeigen, dass der Aktivierung von HSC eine wichtige Rolle bei der Integration transplantierter Zellen zukommt, die ein kontrolliertes Remodeling der extazellulären Matrix beinhalten könnte.

Key words

Hepatische Sternzellen - Hepatozyten - Matrix-Metalloproteasen - Zelltransplantation