PPARγ-Agonisten sind höchst effektiv in der Therapie der Insulinresistenz bei der Familiären Partiellen Lipodystrophie

Patienten mit familiärer partieller Lipodystrophie (FPL), einer seltenen autosomal dominant vererbten Erkrankung, deren Ursache eine Mutation des für Lamin A und C kodierenden Gens ist, weisen u.a. schwerste Insulinresistenzen und Hyperlipoproteinämien (meist Typ V) auf. Infolge präliminärer Hinweise, dass die Lamine A und C sowie PPARγ im Nukleus über Stoffwechselwege indirekt in Verbindung stehen könnten, haben wir 2 Patientinnen mit LMNA-Mutation R482W mit dem PPARγ -Agonisten Rosiglitazon behandelt. PPARγ -Agonisten als Insulin-Sensitizer wirken im Nukleus sowohl über die Induktion der Expression einiger für den Glucosestoffwechsel wichtiger Proteine, als auch über eine Stimulation der Präadipozyten, die dann zu reifen Adipozyten differenzieren.

Patientin A wurde mit Metformin behandelt und musste teilweise täglich mehr als 300 IE Insulin spritzen, um die Blutzuckerwerte auf hochnormalem Niveau zu halten. Patientin B ist mit einer Insulinpumpe mit einer Basalrate von 42,5 IE pro Tag versorgt und musste zusätzlich täglich etwa 30 IE Insulin spritzen. Patientin A erhielt außerdem Gemfibrozil und Xantinolnicotinat, Patientin B war mit Orlistat eingestellt, doch bei beiden wurden Triglyceridwerte von bis zu 9.000mg/dl bzw. 12.000mg/dl gemessen. Im Verlauf der Therapie mit Rosiglitazon konnte binnen 3 Wochen ein Absinken der Blutglucosewerte und des Insulinbedarfs festgestellt werden. Innerhalb von 4 Wochen musste Patientin A nur noch ca. 50 IE spritzen, bei Patientin B reichte die Basalrate mit 42,5 IE aus, ohne dass zusätzliche Einheiten gespritzt werden mussten (s. Abb.). Die Triglyceridwerte von Patientin A sanken auf unter 500mg/dl, von Patientin B auf unter 1.500mg/dl ab.

Mit Rosiglitazon konnte bei diesen Patienten erstmalig ein exzellentes Ergebnis im Bezug auf den Stoffwechsel erzielt werden. In einer prospektiven Studie soll nun untersucht werden, ob der induzierende Effekt von Rosiglitazon auf die Präadipozyten zu einer Zunahme des subkutanen Fettgewebes und somit zu einer Verbesserung der Stoffwechsellage führt, oder ob die Wirkung über die Mehrexpression bestimmter Proteine vermittelt wird.

Key words

Familiären Partiellen Lipodystrophie - Insulinresistenz - PPARγ-Agonisten - Rosiglitazon

References

Schmidt H. H.-J. et. al.: Dyslipemia in Familial Partial Lipodystrophy Caused by an R482W Mutation in the LMNA Gene. J Clin Endocrinol Metab. 2001 May;86(5):2289-95. Carr A. et al.: No effect of rosiglitazone for treatment of HIV-1 lipoatrophy: randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2004 Feb 7;363(9407):429-38. Fischer P. et al.: Induction of adipocyte differentiation by a thiazolidinedione in cultured, subepidermal, fibroblast-like cells of an infant with congenital generalized lipodystrophy.J Clin Endocrinol Metab. 2002 May;87(5):2384-90. Erratum in: J Clin Endocrinol Metab 2002 Sep;87(9):4279.