Das wirkungsverstärkte SuperCD-Suizidgen erlaubt eine hocheffiziente Tumorlyse im Morris Hepatom Modell

Hintergrund und Zielsetzung: Der erfolgreichen Anwendung der Suizidgentherapie in der Behandlung des Hepatozellulären Karzinoms (HCC) steht die geringe Transduktionseffizienz primärer und sekundärer Lebertumoren entgegen. Vor diesem Hintergrund haben wir ein neuartiges Suizidgen mit verstärkter katalytischer Aktivität (sog. SuperCD Suizidgen) generiert und dessen Wirkstärke in vitro und in vivo untersucht.

Methoden: Zunächst wurde das SuperCD Suizidgen durch direkte Genfusion der Yeast Cytosin Deaminase (YCD) mit einer 5´-trunkierten Yeast Uracil Phosphoribosyltransferase (YUPRT) generiert; darauf aufbauend wurde eine stabil SuperCD exprimierende Morris Hepatom (MH) 3924 A Zellinie (MH-SuperCD) hergestellt.

Ergebnisse: Unter Inkubation bzw. systemischer Applikation mit der Vordroge 5-FC konnten wir sowohl in vitro (Hepatomzellkultur) als auch in vivo (bei subkutan/orthotop in die Leber syngener ACI-Ratten implantierten MH-SuperCD-Tumoren) eine verstärkte Abtötung von MH-SuperCD Hepatomen im Vergleich zu MH-YCD Hepatomen bzw. Hepatomen mit Expression des herkömmlichen bakteriellen CD Genes (BCD) nachweisen (p<0,01). Ausserdem konnten wir zeigen, dass sogar eine 90%ige Reduktion der 5-FC Dosis ausreicht, um eine komplette Regression sowohl subkutaner als auch orthotop implantierter MH SuperCD Tumoren zu erzielen.

Schlussfolgerungen: Mit unserer Arbeit gelang erstmals unter in vivo Bedingungen der Nachweis, dass das SuperCD-Suizidgen gegenüber den Suizidgenen YCD und BCD einen deutlich verstärkten tumorlytischen Effekt aufweist. Damit stellt das SuperCD-Suizidgen einen vielversprechenden Kandidaten zur Kompensation der geringen Transduktionseffizienz primärer und sekundärer Lebertumoren dar.

Key words

Gentherapie - HCC - Hepatozelluläres Karzinom - Suizidgentherapie