Partieller Antagonismus angiostatischer und immunmodulatorischer Kombinationstherapien im experimentellen, murinen Tumormodell für das hepatozelluläre Karzinom?

Einleitung: Ziel von Kombinationstherapien in der experimentellen Tumortherapie ist es, die antitumorale Wirksamkeit zu steigern. Wir haben zwei angiostatisch wirksame Substanzen, Angiostatin-ähnliches Molekül (K1–3) und einen VEGF-Rezeptor 2 Antagonisten (sFlk–1), mit einer immunmodulatorischen Therapie mit Interleukin–12 (IL–12) zur Behandlung subkutaner (s.c.) hepatozellulärer Karzinome (HCC) mittels adenoviralen Gentransfers (Ad) im Mausmodell kombiniert. Methoden: Die Wirksamkeit der Konstrukte wurde in vitro und in vivo untersucht. S.c. HCC wurden durch Implantation von 106 Hepa129 Zellen in C3H-Mäusen etabliert. Die Kombinationsbehandlung erfolgte mittels lokaler Injektion von AdK1–3 (2,5×109 pfu/Maus) und AdIL–12 (2,5×109 pfu/Maus) oder mittels systemischer Gabe von AdsFlk–1 (5×109 pfu/Maus) zusammen mit einer lokalen Injektion von AdIL–12 (2,5×109 pfu/Maus). Tumorgröße und Überlebensraten wurden erfasst und Organproben gewonnen. Ergebnisse: Die Kombination aus AdsFlk–1/AdIL–12 bzw. AdK1–3/AdIL–12 reduzierte die Endothelzellproliferation im tube formation assay um ca. 30%. Im Matrigelassay resultierte eine signifikant verminderte Gefäßeinsprossung. In vivo führte die Monotherapie mit AdsFlk–1, AdK1–3 bzw. AdIL–12 10 Tage nach Therapiebeginn zu einer 80%, 57% bzw. 64%igen, signifikanten Tumorhemmung, die Überlebensrate war aber nur für AdsFlk–1 und AdIL–12 verlängert. Additive antitumorale Wirkungen fanden sich für die Kombinationtherapie aus AdsFlk–1/AdIL–12 bzw. AdK1–3/AdIL–12 nicht. Die IFN-gamma Spiegel waren in der Kombinationstherapie, bestehend aus K1–3/IL–12 erniedrigt. Schlussfolgerung: Trotz effizienter antitumoraler Einzelwirkung von AdsFlk–1, AdK1–3 und AdIL–12 fanden sich jeweils für die Kombinationsbehandlung von AdsFlk–1 und AdK1–3 mit AdIL–12 keine additiven oder synergistischen antitumoralen Effekte. Als Ursache kommen unseres Erachtens mögliche partiell antagonistische Interaktionen zwischen Tumorentzündung und Immunstimulation auf der einen und Antiangiogenese auf der anderen Seite in Frage.

1 Diese Arbeit wurde mit Unterstützung der Deutschen Krebshilfe durchgeführt.