Die Überexpression von Angiopoietin–2 im humanen Pankreaskarzinom vermittelt Tumorwachstum und Invasivität über eine proangiogene Wirkung

Einleitung: Das Angiopoietin (Ang)-System, bestehend aus Ang–1, Ang–2 und dem gemeinsamen endothelial lokalisiertem Rezeptor Tie–2, ist an der Regulation der Blutgefässneubildung (Angiogenese) beteiligt. Bisher existieren keine Daten zur Expression, pathophysiologischen Bedeutung und therapeutischen Beeinflussbarkeit dieses Systems für das humane Pankreaskarzinom.

Methoden: Die Expression von Ang–1, Ang–2 und Tie–2 in Resektaten von Patienten mit Pankreasadenokarzinom (n=16) und benignen Pankreaserkrankungen (n=5) wurde mittels Immunhistochemie (IHC) und in situ Hybridisierung (ISH) analysiert. Die humane Pankreaskarzinomzellinie MiaPaca–2 wurde stabil mit Ang–1, Ang–2 oder Expressionsvektor (Mock) transfiziert. Ang–2 Klone wurden zusätzlich mit der löslichen, extrazellulären Domäne von Tie–2 (sTie–2) transfiziert. Nach subkutaner oder orthotoper Xenotransplantation in immunsupprimierte Mäuse wurden Tumorwachstum, Invasivität in Nachbarorgane sowie histologisch mittels CD31-IHC die mikrovaskuläre Gefässdichte (MVD) als Marker der Tumorangiogenese bestimmt.

Ergebnis: Ang–2 wird selektiv im humanen Pankreaskarzinom überexprimiert, während nicht transformierte duktale Epithelien keine Expression zeigen. Tie–2 Expression konnte in den Endothelzellen nachgewiesen werden. Im subkutanen sowie im orthotopen Tumormodell führte Ang–2 Expression zu einem signifikant gesteigertem Tumorwachstum und erhöhter Tumorinvasivität bei signifikanter Stimulation der Tumorangiogenese. Im Gegensatz hierzu hatte die Überexpression von Ang–1 keinen Einfluss auf Tumorwachstum und Tumorangiogenese. Die Blockade von Ang–2 durch Überexpression von löslichem Tie–2 Rezeptor inhibierte signifikant Tumorwachstum und Invasivität, parallel kam es zu einer Abnahme der MVD.

Schlussfolgerung: Wir konnten erstmals die selektive Überexpression von Ang–2 im humanen Pankreaskarzinom zeigen und deren pathophysiologische Bedeutung hinsichtlich signifikanter Induktion von Tumorwachstum und Invasivität identifizieren. Anti-Ang–2 Therapien, z.B. mit neutralisierendem sTie–2 Protein, eröffnen neue therapeutische Optionen für diese bisher deletäre Tumorerkrankung.

Key words

Angiogenese - Angiopoietin - Pankreaskarzinom