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DOI: 10.1055/s-2004-831682
Onkogenetischen Rolle des Rap/B-Raf Signaltransduktionsweges in neuroendokrinen Tumoren
Über die molekulare Pathogenese der neuroendokrinen Tumoren des Verdauungstrakts (digestive neuroendokrine Tumors dNETs) ist wenig bekannt. Bisher konnten weder typische Veränderungen in Onkogenen (ras, Myc, fos jun, src) noch in Tumorsuppressorgenen (p53, retinoblastoma suspectibilitiy gene) gezeigt werden. Die GTPase Rap wurde ursprünglich als ein Suppressor von Ras identifiziert, da Rap in vielen Zelltypen die Signaltransduktion von Ras hemmt. In endokrinen Zellen kann Rap jedoch als ein Aktivator von mitogenen Signaltransduktionswegen wirken, vor allem durch die Aktivierung der Serin-Threonin Kinase B-Raf. Die Expression von Rap und B-Raf wurde in einer Reihe von neuroendokrinen Tumoren untersucht (19 Insulinome, 15 Carcinoidtumore sowie 10 Gastrinome). In der Mehrzahl der dNETS konnte eine Überexpression von Rap und B-Raf gezeigt werden. In einem nächsten Schritt wurde die funktionelle Bedeutung einer Rap und B-Raf Überexpression in der Insulinoma-Zellline INS–1E untersucht. Eine Koexpression von B-Raf zusammen mit Rap führte zu einer deutlichen Aktivierung des MAPK-abhängigen Transkriptionsfaktors elk–1 Aktivierende Mutationen von Rap–1 aktivieren nicht nur die MAPK sondern auch den Proteinkinase A/cAMP-reguliertes Element-Binder (PKA/CREB) Signaltransduktionsweg in INS–1E Zellen. Zusätzlich kann Rap auch die Phopshoinositide–3 Kinase (PI3K) und Proteinkinase B (PKB) aktivieren. Alle diese Signaltransduktionswege haben eine mitogene Funktion in Insulinomazellen. Zusammenfassend deuten diese Ergebnisse auf eine pathogene Rolle der Rap/B-Raf Signaltransduktion in dNETs hin. Eine gezielte Inhibierung von Rap und B-Raf ist somit ein vielversprechender Ansatz für die Therapie dieser Tumoren.
Key words
Pathogenese; Signaltransduktion; neuroendokrine Tumore