MMP–7 vermittelte Hemmung der CTL-Tumorzell Interaktion

MMP–7, das kleinste Mitglied aus der Familie der Metalloproteasen, ist eine Zink-abhängige Protease, die in Kolonkarzinomen und anderen humanen Tumoren exprimiert wird. Neben dem Einfluss auf die Progression und Metastasierung von Tumoren spielt MMP–7 eine fundamentale Rolle im frühen Stadium der Tumorentstehung. Die genauen Mechanismen sind bisher jedoch nicht geklärt. Cytotoxische T-Zellen (CTLs) können prinizpiell Tumorzellen erkennen und eliminieren. Sie haben somit einen entscheidenen Einfluss auf das Tumorwachstum. Die Induktion der Apoptose kann dabei über den CD95-Rezeptor vermittelten Weg oder über das Perforin/Granzym System erfolgen. Der Verlust des CD95-Rezeptors kann zu einer Apoptose-Resistenz führen, welche die Entstehung eines Tumors und seinen Progress fördert. In unserer Arbeit untersuchten wir den Einfluss von MMP–7 auf die CD95-vermittelte Apoptose und die zytolytische Funktion von CTLs. Hierbei war neben der eigentlichen Apoptoseinsensitivierung von Tumorzellen durch MMP–7 auch die Wirkung von MMP–7 auf die Adhäsion und Deadhäsion von Peptid-spezfischen CTLs auf Tumorzellen von Interesse. In den durchgeführten Versuchen konnten wir zeigen, dass rekombinantes MMP–7 circa 2–3 kDa von dem N-terminalen, extrazellulären Ende des CD95-Rezeptor spaltet. In Kokultur-Experimenten mit ⁵¹Cr-markierten HepG2-Zellen kam es in Anwesenheit von MMP–7 zu einer deutlichen Abnahme der Zytotoxizität von Peptid-spezifischen CTLs. Desweiteren konnten wir zeigen, dass MMP–7 zu einer verstärkten Adhäsion von CTLs an HepG2-Zellen führt und gleichzeitig deren Deadhäsion inhibiert. Unter der Vorstellung, dass die alternierende Adhäsion und Deadhäsion von CTLs an Tumorzellen die Eliminierung mehrerer Zielzellen ermöglicht, würden sich Störungen dieser beiden wichtigen Zellfunktionen nachteilig auf die Abwehr von Tumorzellen auswirken.

Key words

Adhäsion - CD95 - Deadhäsion - MMP-7