Z Gastroenterol 2004; 42 - P216
DOI: 10.1055/s-2004-831670

Statine–von der KHK-Protektion zur KRK-Prävention

S Ulrich 1, A Wächtershäuser 1, J Stein 2
  • 1Medizinische Klinik II, Abteilung für Gastroenterologie, Pulmonologie und Klinische Ernährung, Universitätsklinikum Frankfurt am Main
  • 2Medizinische Klinik II, Klinikum der Johann Wolfgang Goethe-Universität Frankfurt am Main

Einleitung: Statine (Inhibitoren der 3-Hydroxy–3-Methylglutaryl-Coenzym-A-Reduktase) gelten in der Therapie der Hypercholesterinämie als etablierte und effektive Arzneimittel, deren Nutzen sowohl in der Primär- als auch in der Sekundärprävention der koronaren Herzkrankheit (KHK) belegt ist. Neuere epidemiologische Daten lassen auch auf eine chemopräventive Wirkung für das kolorektale Karzinom (KRK) schließen. Ziel der vorliegenden Untersuchungen war, mögliche wachstumshemmende Wirkungen an kolorektalen Zellen und die zugrunde liegenden Mechanismen in vitro zu charakterisieren.

Methodik: Kolorektale Tumorzellen (Caco–2; HCT–116) wurden unter Standardbedingungen mit und ohne Statin (Mevastatin) kultiviert. Als Proliferations- bzw. Differenzierungsmarker dienten Zellzahl und BrdU-Einbau bzw. die Aktivität der alkalischen Phosphatase. Die Zellzyklusanalyse erfolgte mittels FACS. Die Expression der Zellzyklusproteine sowie PPARγ wurden immuno- (Western Blot) und densitometrisch ermittelt. Die Bestimmung der Proteasomal-Aktivität erfolgte enzymatisch.

Ergebnisse: Mevastatin führte bei beiden Zellinien zeit- und konzentrationsabhängig [16–128µM] zu einer signifikanten Abnahme der Zellzahl, die Zelldifferenzierung blieb unbeeinflusst. Koinzident fand sich eine Zunahme der Zellen in der G0/G1 Phase bei gleichzeitiger Abnahme der S-und G2/M-Phase, was mit einer dosisabhängigen Abnahme der Expression von zellzyklusfördernden Kinasen cdk4 und cdk6 sowie deren Bindungspartner CyclinD1 einherging. Dagegen nahm die Expression der Zellzyklusinhibitoren p21Waf1/Cip1 und p27Kip1 dosisabhängig zu. Die Effekte ließen sich durch Co-Inkubation mit Mevalonat wieder aufheben. Mevastatin induzierte zeitgleich und konzentrationsabhängig die PPARγ-Proteinexpression um bis zu 64%. Die ebenfalls nachgewiesene Hemmung der Ubiquitinierung lässt auf eine Hemmung des proteasomalen Abbaus von PPARγ schließen.

Zusammenfassung: Statine erwiesen sich über eine Hemmung des proteosomalen Abbaus von PPARγ mit nachfolgendem Anstieg der Zellzyklusinhibitoren p21Waf1/Cip1 und p27Kip1 als potente Wachstumsinhibitoren intestinaler Tumorzellen.

Key words

KHK - KRK - Statine